Autophagy, מנגנון מחזור תאים סלולארי, הוא היסוד לשמירה על בריאות התאית ותפקוד. בהקשר של תאי בטא פנוקריטית, האחראים לייצור אינסולין, autophagy ממלא תפקיד קריטי בהבטחת הישרדותם ויושרה פונקציונלית. כמו התאים העיקריים ממוקדים על ידי מערכת החיסון בסוג 1 (T1D), beta תאים לא רק מדגישים מתח מטבולי, אלא גם נגד תהליך זה של פעילות גופנית, כי הוא מבטיח סרטן, הוא לפתח את מערכת החיסון.

Autophagy: The Housekeeper

Autophagy, מהיוונית עבור "אכילה עצמית", הוא תהליך מוסדר היטב כי מדגימים ומחזרים פגומים איברים, חלבונים מעוותים, ורכיבים סלולריים אחרים.זה חיוני לשמירה על ההומוסטה התאית, במיוחד בתנאים מתח כגון מניעת תזונתי, מתח מחמצן, וזיהום.יש שלושה סוגים עיקריים של אוטורגיה בתאי ממאים:

  • (ב) [ה]]: [ה], [ה], [ה], [ה], [ה], [ה],] [ה], [ה],] [ה]]], [ה], [ה], [ה], [ה], [ה],] [התחילה] ה' [ה'], [ה'], [ה'[ה']'] ה'[ה']']']'[ה'[ה'[ה'[ה'[ה'[ה'[ה'[ה'[ה'[ה']'[ה'[ה']'[ה'[ה']']'[ה']']'[ה'[ה'[ה'[ה']']']']']'[ה'[ה']']']'[ה']'[ה'[ה']'[ה']']']'[ה'[ה'[ה'[ה']'[ה']']']'[ה'[ה'[ה'[ה'
  • (ב) ⁇ :0) ⁇ (ב) ⁇ : ⁇ ישירה של חומר ציטופלסימי על ידי lysososososososososososomal membrane invagination.
  • (ב) ⁇ :0) צ'פרון-מתווך (CMArea) 1: תחבורה סלקטיבית של חלבונים ציסטוסוליים ספציפיים המכילים מוטיב KFERQ לתוך lysosomes באמצעות קולטן LAMP-2A.

המנגנון המולקולרי של מאקרוודופגיה כרוך קזק של חלבונים הקשורים אוטופג'י (ATG) תהליך מתחיל עם היווצרות של סוכרת בידוד (phagophore) מוסדר על ידי ULK1 מורכב ו beclin-1 /VPS34 מורכב לחלוטין.הטיפול ב- PTGphass-upsopre מרחיב ומטענים, ולאחר מכן חותמת על מנת ליצור תכולת אוטופך, אשר דורשת צורה של 2Gpupic לאחר מכן (Obsp; 2.

(ב) מעבר להשפלה גדולה, נתיבי אוטופגיה סלקטינים מכוונים לאיברלים או מטעני מטען (למשל:0.10.10.10.10) מבטלים את המיטוכונדריה המסוימת, מונעים שחרור גורמים פרו-אפיטוטיים וצמצום המינים החמצן תגובתיים (ROSTP) באופן דומה, FLT:2pexophaggyFLT3) מטרות לחמצן, ובמיוחד ל-FsomeoxiFint, במיוחד, בעיקר, בעיקר, בעיקר, כלומר, כלומר, ⁇ 5, בעיקר, בעיקר, בעיקר, בעיקר, בעיקר, ⁇ ⁇ 5, משום ש-FLT5, בעיקר, ⁇ 5, בעיקר, בעיקר, בעיקר, בעיקר, ⁇ dginedgineFLT5, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ .

Beta Cells: High-Stakes Insulin הפקה

תאי בטא Pancreatic ממוקמים בתוך המשטח של Langerhans וייצג סוג תאים מיוחד עם סינתזה חלבון עצום ועומס עבודה חשאית.הם חייבים כל הזמן לחוש רמות גלוקוז בדם ולהגיב על ידי סודיות של כמויות מתאימות של אינסולין. דרישה מטבולית זו מציבה נטל כבד על רטיקולום אנדלוסימי (ER) ותאים mitochondria יש יחסית נמוך כדי להתמודד עם תאים רגישים יותר, לעומת תאים רגישים יותר, כמו גם נגד אינסולין מופעלים, הוא לעתים קרובות.

בגלל פרצות הלחץ הפנימיות הללו, תאי בטא מסתמכים במידה רבה על מנגנוני בקרת איכות כמו autophagy כדי לשמור על בריאות.ללא אוטופגיה יעילה, מייטוכונדריה פגועה מצטברת, מה שמוביל לגידול בייצור ROS ופרשת אינסולין לקויה. חלבונים מפוסקים ממאים, מה שגרם ללחץ ER ובסופו של דבר apoptosis.

מדוע תאי Beta הם מטרות בסוכרת מסוג 1

בסוג 1 סוכרת, המערכת החיסונית מזהה בטעות רכיבי תא בטא כמו זר, תוך מתן תוקף אוטואימוני כי הורס בהדרגה תאי בטא.זה קורה באנטי-רגישים גנטית, לעתים קרובות מופעל על ידי גורמים סביבתיים כגון זיהומים ויראליים.ההתקפה כוללת CD4+ ו- CD8+ T, תאי B מייצרים נוגדנים, מופעלים על ידי מאקרוphages.הטבע מכיל תערובת כפולה של דלקת מפרקים-דלקתיים (דלקתיים) אשר בדרך כלל גורם דלקתי-דלקתיים (דלקתיים) לחץ דם-דלקתיים) הוא גורם לדלקתיים (דלקתיים) לחץ אוטומטי (דלקתיים) לחץ דלקתיים (דלקתיים) ו-דלקתיים (דלקתיים) כי הם גורם).

התפקיד ההגנתי של Autophagy ב Beta Cells

(הופנה מהדף מודלים בבעלי חיים ומחקרי רקמות אנושיים מוכיחים כי autophagy הוא חיוני עבור הפונקציה תא בטא והישרדות. Mice עם פיזור ספציפי של autophagy חיוני (כגון:0g7hilrph 1 או FLT:2 Atg5FLT 3:) לפתח מחסור אינסולין מתקדם, גלוקוז, ו בשל סוכרת (כלומר, סימנים מגנטיים מצטברים, חומרים פגומים של ערפילית, ערפילית, ערפילית, ערפילית, ⁇ ⁇ אטומית)

ברמה התפקודית, autophagy תומך בפרשת אינסולין בכמה דרכים:

  • (FLT:0Mitochondrial בקרת איכות שליטה 1) : Autophagy מסיר מיטוכונדריה פגומה, שמירה על ייצור אנרגיה וצמצום הלחץ החמצן אשר יפגע אחרת בפרשת אינסולין גלוקוז-מחוסמת.
  • (ב) ב[[1924]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]]]]]] ו[[1924]]]]]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]]]]
  • (ב) ⁇ :0) , 000 ⁇ ⁇ ⁇ : ⁇ יכול לפסל ולהרוס זקנים או פגומים אינסולין, לשלוט בבריכה של אינסולין ניתן להשפיל.
  • (FLT:0) חילוף החומרים של ליפלד FLT:1: Autophagy מסדיר את מחזור טיפות ליפיד (lipophagy), אשר חשוב עבור תא בטא תא ליפאד יוסטזה ואת סודיות אינסולין.

ב Islets אנושיים, חותמות אוטופגיות (LC3-II, LAMP-2) מופחתות ב islets מטיפוס 2 תורמים סוכרת בהשוואה לבקרות לא-diabetic, המדבקות עם תפקוד תא בטא. יתר על כן, הפחתה פרמקולוגית של autophagy עם תרכובות כמו מעכבי halose או mTOR (למשל, ראפמיצין) הוכח להגן על תאים מורכבים של אימונומטרה עשוי להיות מאפקטים של דיכאון, כמו גם מאפקטים מורכבים של דיכאון.

Autophagy ו- Autoimmune Resistance: Modulating את התגובה של החיסון

התפקיד של אוטופג'י בחסינות משתרע מעבר להגנה על תאי-עורנית. Autophagy משפיע הן על הזרועות המולדות וההסתגלות של המערכת החיסונית, אשר קריטי בהקשר של סוכרת אוטואימונית.

Autophagy in Antigenמצגת

Autophagy יכול לספק אנטיגנים ציטוסוליים למולקולות מסוג MHC II באמצעות מסלול אוטומטיphagic, תהליך המכונה מצגת MHC II מודרך אוטומטית, זה יכול להשפיע על ההפעלה העיקרית של תאים CD4+ T עוזר. בתאים בטא, זה עשוי להשפיע על אם תאים Tרגיים אוטומטי להיות מוחלש או מופעל.

תקנה של Inflammasomes ו Cytokines

Autophagy מדכא הפעלה inflammasome, במיוחד NLRP3 inflammasome, על ידי הסרת mitochondria ו ROS כי גורם הרכבה inflammasome. in beta תאים, NLRP3 הפעלה מוביל caspase-1 הפעלה ו- IL-1β ייצור, קידום לנטרל את ה- ILta cell. Autophagy ובכך להחמיר דלקת במיקרו-naviron, יתר על כן, תאים מ-HD-D.

תחזוקה של תאים מילואים (Tregs)

תאי T רגולטוריים (Tregs) הם קריטיים לדיכוי תאים Treactive ולשמור על סובלנות חיסונית. Autophagy נדרש להישרדות Treg ולתפקוד. Mice עם מחיקה ספציפית של Treg-FLT:0g7igreaph1 לפתח מחלה לימפופרופורטיבית מוגברת לאוטומטיות.

בסך הכל, ההשפעה נטו של אוטופג'יה מוגברת בסביבת הlet נראה מגן על ידי צמצום לחץ תאי בטא, הגבלת דלקת וקידום סובלנות חיסונית.עם זאת, התזמון המדויק וסוגיות התא של מודולציה autophagy הם שיקולים מכריעים לפיתוח טיפולי.

מחקר: קישור אוטומטי ל- Beta Cell Survival ו- Diabetes

מודלים בבעלי חיים סיפקו ראיות חזקות לחשיבות של אוטופגיה בסוכרת פתוגנזה.בעכברים שאינם אובססיביים (NOD), מודל של סוכרת אוטואימונית ספונטנית, פגמים ב autophagy נצפו בתאי בטא לפני תחילת היפרגליקמיה. לדוגמה, עכברים NOD עם בקט-תאים ספציפיים לביטוי של beclin-1 (a autophagy in beta) מראה מופחתת דלקת מפרקים המונית, הוא מופחתת ולהפחית דלקת.

לעומת זאת, דפקה של גנים autophagy בתאי בטא מאיצה סוכרת בעכברים NOD. באופן דומה, במודלים של סוכרת מסוג 2 (למשל, עכברי db/db), לשחזר autophagy על ידי טיפול עם זרע או על ידי ביטוי טרנסגני של ATG5 משפר את גלוקוז הביתהסטה ותפקוד Beta.

(המחקרים האנושיים תומכים גם בניתוח הקישור. Postmortem של pancreata מתורמים איברים עם סוכרת מסוג 1 מראה סימני autophagy מופחתים בתאי בטא ה- Liveual beta, יתר על כן, פולימורפיזם גנטי בגנים הקשורים לאוטומטיים (כמו FLT:0ATG16L1FLT:1) נקשר עם סיכון מוגבר של סוכרת מסוג 1 באוכלוסיות מסוימות, אם כי התוצאות אינן עקביות של מולקולה של ALT2C) אשר דווח על ידי תאים של סוכרת (F)

פוטנציאל טיפולי: טיפול ב- Autophagy לטיפול בסוכרת

הרעיון של רתום autophagy לטיפול או למנוע סוכרת הוא צובר מתח, אבל כמה אתגרים נשארים. אסטרטגיה טיפולית מוצלחת חייב להיות סלקטיבית, הימנעות מתוצאות בלתי צפויות כגון overactivation שמוביל למוות תאים אוטופגאני, או דיכוי מועיל בהקשרים אחרים.

« « « רפואת ריאות

כמה תרכובות ידועות כדי לגרום לאוטומטי נחקרו במודלים פרה-קליניים:

  • (FLT:0)RapamycinFLT:1 (מעכב עו"ד) - גורם autophagy, אבל מינון כרוני פוגע בתפקוד החיסון ועלול לגרום לתופעות לוואי מטבוליות.
  • (FLT:0)MetforminFLT:1 - פועל AMPK אשר מעורר בעקיפין אוטופג'יה; כבר בשימוש בסוג 2 סוכרת, אבל ההשפעות שלה על הגנת תאי בטא נחקרות.
  • (FLT:0)TrehaloseFLT:1 - דיסכרד שגורם לאוטומטי באופן עצמאי מ- mTOR, הראה להגן על תאי בטא בתרבות ובמודלים של עכבר סוכרת.
  • (FLT:0) spermidineFLT:1 - פוליאמין טבעי שמקדמת את autophagy להאריך את תוחלת החיים; הראה השפעות מגן על תאי בטא עכברים.
  • (FLT:0) TFEB פועלו של FPFLT:1 , TFEB הוא הרגולטור של ביוגנזה lysososososososososososososososososososososososososososososososososososososososososososososososososomal ו autophagy; מולקולה קטנה פועלים כמו C2 להראות הבטחה.

לכל אחת מהגישות הללו יש מגבלות: ספציפיות, זמינות ביולוגית, ובטיחות ארוכת טווח. אסטרטגיה ממוקדת יותר עשויה להיות כדי לשנות את ה autophagy תא בטא באופן אלקטרוני באמצעות טיפול גנטי או מערכות משלוח תרופות (למשל, חלקיקים שנועדו להיות נוגדנים ספציפיים תאי בטא).

סגנון חיים

הגבלה קלה וצום לסירוגין הם גורמים פיזיולוגיים חזקים של autophagy. מחקרים עכברים מצביעים על כך צום לסירוגין יכול לשמר מסה תא בטא ולשפר את הרגישות אינסולין, בין היתר באמצעות autophagy. במחקרים אנושיים, שיפורים בגליקמיה ורגישות אינסולין עם משטרים צום, אבל ראיות ישירות של הגנה תאי בטא באמצעות autophagy בבני אדם עדיין מוגבל.

אתגרים ושאלות לא ידועות

למרות ההבטחה, כמה שאלות יש לטפל קודם לכן, האם שיפור אוטופגיה צריך להיות רציף או לסירוגין?הפעלה מתמדת של autophagy עשוי לרוקן מרכיבים סלולריים חיוניים או להוביל לסוג מוות התאי.שני, מה השלב האופטימלי להתערב - לפני תחילת החיסון האוטומטי, במהלך שלב טרום-התבגרות, או לאחר אובדן תא בטא משמעותי?

מחקר עתידי צריך להתמקד בפיתוח מודולים ספציפיים מאוד של autophagy כי המטרה שלבים סלקטיביים (למשל, הגדלת mitophagy) ולא autophagy גלובלית.בנוסף, שילוב של autophagy induction עם טיפולים immunomodulatory (למשל, נוגדנים נגד-CD3, טיפול Treg) יכול לספק הטבות סינרגיות בשמירה על תפקוד beta.

התפקיד של אוטופגיה ב- Beta cell Survival ו- Autoimmune Resistance מוכר יותר ויותר כנושא מרכזי בפתולוגיה סוכרתית.על ידי הגנה על תאי בטא מפני נזק שנגרם למתח וקביעת התגובה החיסונית, autophagy מציעה יתרון כפול: זה מקדם הואלט יושרה תוך כדי עזרה לאסון את ההתקפה אוטואימונית.

(ב) עיין מקיף ב[[1924]] ב[[1924]], [[1924]]]], [[1924]]]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]]]], [[1924]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]], [[1924]] ו[[1924]], [[1924]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]

מסקנה

Autophagy הוא תהליך קריטי לשמירה על בריאות התא של בטא והתנגדות להרס אוטואימוני.מבקרת איכות של איברים כדי להסדיר את התגובות החיסונית, התפקידים הרב-פניים שלה להפוך אותו למטרה אטרקטיבית לטיפול בסוכרת.המשך המחקר לתוך המנגנונים המולקולריים ופיתוח של מודטורים ספציפיים סביר לסלול את הדרך עבור התערבויות חדשניות כי רתום את הכוח של autophagy כדי לשמור על סוד אינסולין טבעי ולשפר את התוצאות עבור אנשים בסיכון של קטרקט או ניסיון של אסטרטגיות חיים בעתיד.