הקדמה: Integrating Incretin- Based Therapies into Diabetes Care

ניהול סוכרת מסוג 2 התפתח באופן משמעותי במהלך שני העשורים האחרונים, נע ממודל ממוקד אינסולין בעיקר לדגם שממנף מספר מסלולים הורמונליים. Incretin מבוסס טיפולים & mdash; כולל glucagon-like peptide-1 (GLP-1) קולטני וספק לעתים קרובות תכונות ניהול קליניות אחרות של טיפול תרופתי, כולל תכונות טיפול פסיכולוגיות נמוכות יותר של טיפול תרופתי, כולל תכונות טיפול פסיכולוגיות אחרות של טיפול תרופתיות, כולל טיפול תרופתיות, ואפקטים המבוססים על ידי טיפול תרופתי, כולל תכונות טיפול פסיכולוגיות, אשר לעתים קרובות.

פיזיולוגיה של מערכת Incretin

אפקט incretin מתייחס להתבוננות כי גלוקוז אוראלי שואב תגובה אינסולין חזקה הרבה יותר מאשר גלוקוז intravenous ברמות גלוקוז בדם שווה.תופעה זו מונעת על ידי הורמונים ממריצים מעיים, בעיקר FLT:0glucagon-like peptide-1 (GLP-1) FLT:1 ו-FLT:2 מעכב peptory (GIP) הם תגובה מ-Lulges, בהתאמה, בהתאמה, Reptenstextextects-Fulges.

GLP-1 נקשר לקולטן על תאי בטא הלבלבלביים, מחזקת את פרשת האינסולין המוגברת של גלוקוז.It גם מדכאת שחרור glucagon מתאים אלפא, עיכובים ריקנות קיבה, ומקדמת את ה-Swity. GIP ממריץ את סודיות האינסולין, אך אינו מדכא באופן עקבי את glucagon. in type 2, אפקט incretin הוא בוטה, בשל חלקית כדי להפחית את הפעילות הגירעון הרציונלית של GLP-1.

כלכלנים מבוססים על Incretin- Based Agents

GLP-1 מקבל את ה-Agonists

אגוניסטים קולטנים GLP-1 (GLP-1 RAs) הם אנלוגיות סינתטיות של Native GLP-1, שעמידים בפני ההשפלה על ידי DPP-4.הם מחקים את הפעולות של הורמונים אינפיניים אנדוגניים.

  • (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) [[1924]]]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]]
  • (ב) [15] ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) [15] ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

סוכנים אלה משתנים בחצי החיים, תדירות מינון ויעילות. Semaglutide ו tirzepatide הוכיחו תוצאות גליקמיות ומשקל גבוהות בניסויים ראש-לראש. GLP-1 RAs מומלץ כטיפול הראשון באינטרנט בהזרקה לאחר metformin בחולים עם מחלה קרדיווסקולרית מבוססת, מחלת כליות כרונית או השמנת יתר.

DPP-4 Inhibitors

מעכבי DPP-4 (נקראים גם gliptins) מונעים את ההתמוטטות האנזומטית של GLP-1 ו- GIP, ובכך להעלות את רמות ההפצה שלהם.

  • (ב) ויקרא י"ד: "וְהִיאוּדְהִי" (במדבר כ"ד)
  • (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) [15] ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) [15] ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ויקרא י"א: "לא יאושרו בכל האזורים"

מעכבי DPP-4 הם בדרך כלל משקל-ניטרלי, יש סיכון נמוך של hypoglycemia, והם נסבלים היטב.הם מספקים פחתות בינוניות HbA1c (0.5-0.8%) והם משמשים לעתים קרובות כטיפול נוסף ל metformin או כחלופה כאשר GLP-1 RAs אינם נסבלים או התווית.

יעילות קלינית ו- Glycemic Outcomes

ניסויים מבוקרים אקראיים רבים ומחקרים בעולם האמיתי ביססו את היעילות הגליקמית של טיפולים המבוססים על incretin.אנליזה-אנליזה של מעל 50 ניסויים מעורבים ב- GLP-1 RAs דיווחו כי הפחתת משמעות ב- HbA1c של 1.0-1.5% מבסיס, עם אפקטים גדולים יותר לראות עם מינונים גבוהים יותר ונוסחאות נוספות.DPP-4 מייצרות יותר הפחתה צנועה, בדרך כלל 0.5-0.8%.

חשוב לציין, סוכנים מבוססי Incretin להציג את התצוגה FLT:0glucose תלויות אינסולין סודיות סודיות של אינסולין 1, כלומר הם מעוררים שחרור אינסולין רק כאשר גלוקוז בדם הוא גבוה.מנגנון זה מפחית באופן משמעותי את הסיכון של hypoglycemia בהשוואה ל-sulfonylureas או אינסולין. בניסויים כגון LEADER (Liraide) ו- REW (dolaol), השכבה חמורה של hypoglycemia דומה היה פלסבו.

מעבר לשליטה Glycemic: Cardiovascular and Profit

Cardiovascular Outcomes

אחד הממצאים המשתנים ביותר בטיפולים סוכרת הוא הבטיחות הלב וכלי הדם של מסוים GLP-1 RAs.המחקר של נקודת ציון LEADER הראה כי לירה גלוטד הפחית את הסיכון של אירועים קרדיווסקולריים חמורים (MACE) על ידי 13% בהשוואה לפלסבו בחולים עם סוכרת מסוג 2 וסיכון לב גבוה היה נצפה עם Smaglutide (STAIN-6) ו-Dide 53 (Wide) עם התקדמות דלקת ריאות נמוכה, למעט לנטרל גם עם סוכרת מסוג 2.

הנחיות נוכחיות של האגודה האמריקנית לסוכרת (ADA) ו-European Association for the Study of Diabetes (EASD) ממליץ על GLP-1 RAs כטיפול התוספתן המועדף על מנת לנתפורמין לחולים עם מחלה קרדיווסקולרית, כשל לב, או מחלת כליות כרונית ( <FLT:01FLT:1 < & gupt; < &t; & gt; & gt; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ).

ניהול משקל

GLP-1 RAs, במיוחד Smaglutide ו tirzepatide, לגרום לירידה משמעותית במשקל באמצעות עיכוב ריקבון גזיבית ודיכוי התיאבון מרכזי. בניסויים STEP, maglutide 2.4 מ"ג שבועי הביא לירידה במשקל של 12-15% מעל 68 שבועות. Liraglutide 3.0 מ"ג מאושר עבור ניהול משקל כרוני בחולים עם או ללא סוכרת DPP-4ors הם משקל, הבחנה מרכזית עבור טיפול עודף משקל או עודף.

פרופיל בטיחות ואפקטים שליליים

ההשפעות השליליות השכיחות ביותר של GLP-1 RAs הן גסטרומנטליות: בחילה, הקאות, שלשולים, ו עצירות.תסמינים אלה הם תלות במינון ולעתים קרובות להפחית עם התכה הדרגתית של פחות נפוץ אבל תופעות לוואי חמורות כוללים pancreatitis (rare), מחלה גלימה (cholelithiasis, cholecystitis), ופוטנציאל של medualaryitis (למרות שבסיסומת בעלי חיים נמוכה, דווח על ידי Repathyed Retrama) הוא שיפור איטי.

מעכבי DPP-4 נסבלים בדרך כלל, עם תופעות לוואי של גסטרון פחות נפוץ. Arthralgia (כאב ג'וינט) דווח, ומקרים של פמפיגואיד מפוטבולית נצפו, במיוחד עם שימוש ארוך טווח. הסיכון Pancreatitis הוא דיון אבל נראה להיות נמוך מאוד. Linagliptin לא דורש התאמה של ליקוי חוזר, מה שהופך אותו לאופציה שימושיתית במחלת כליה כרונית.

בחירת החולה ושילוב פרוטוקול

טיפולים המבוססים על Incretin אינם מתאימים לכולם.הם התווית בחולים עם היסטוריה אישית או משפחתית של medullary בלוטת התריס carcinoma או תסמונת ניאופלזיה מרובות אנדוקרינית מסוג 2. ⁇ מומלץ בחולים עם מחלת גסטרון חמורה (למשל, גסטרוסטרופה) עבור מעכבי DPP-4, saxlipagtin ו- aliplogtin דורש התאמה חוזרת לתפקוד הלב, וסיכון ל-Slixide.

בפרוטוקולים לטיפול מודרני, טיפולים incretin ממוקמים כסוכנים קו שני לאחר metformin, במיוחד כאשר תוספת גליקומי נמוך נדרש, כאשר ירידה במשקל רצוי, או כאשר הפחתה קרדיווסקולרית של הסיכון הוא רב-חשיבות. ADA /EASD אלגוריתם קונצנזוס ממחיש עץ החלטה המעכב GLP-1 RAs בחולים עם תכונות בסיכון גבוה, כולל היסטוריה של AVD, לב, אלגוריתם / LT2DH;

שילוב של טיפול וסוכנים מתעוררים

GLP-1/GIP כפול אגוניסטים

Tirzepatide, GIP כפול ברמה הראשונה ו- GLP-1 קולטני agonist, הוכיח הפחתות גבוהות יותר HbA1c ומשקל בהשוואה ל-Smaglutide בסדרה SURPASS של ניסויים.זה מאושר עבור סוכרת מסוג 2 והוא תחת חקירה להשמנת יתר ו- MASH (דלקת ריאות שאינה מתפקדת), כפול ו- משולש (GLP) הם מבטיחים יתרונות נוספים.

המונחים: שבעל פה GLP-1

סמלוטד אוראלי (Rybelsus) מספק אלטרנטיבה זריקות עבור חולים המעדיפים ניהול אוראלי.זה מנוסחת עם משפר ספיגה SNAC כדי להקל על זמינות ביולוגית. Efficacy הוא מעט נמוך יותר מאשר מפוזה ניתן להזרקת סמלוטד, אבל זה עדיין מציע יתרונות גליקומיים ומשקל משמעותיים. אחרים GLP-1 אוראלי הם בניסויים קליניים.

שילוב קבוע-Dose

שילובים של סוכנים incretin עם כיתות אחרות (למשל, glargine /lixisenatide) מציעים נוחות ואפקטים סינרגטיים אלה שילובים קבועים, כגון Soliqua (insulin glargine + Lixisenatide) ו Xultophy (in degludeclude +raglutide), לאפשר מינונים נמוכים יותר בהשוואה לאינסולין בודד.

אתגרים בפרקטיקה קלינית

למרות יעילותם, מספר מחסומים מגבילים שימוש נרחב בטיפולים המבוססים על חומרים רעילים:

  • (FLT:0)Cost וגישה: 1FLT:1 RAs הם יקרים, והגבלות על פורמולה ביטוח עשויים לדרוש טיפול בשלב.
  • (FLT:0) חרדה של אינזרק: 1FLT: 1 מטופלים רבים הם חובה להתחיל טיפולים בלתי ניתנים להזרקת.ספק חינוך וייעוץ הולם יכול להקטין את זה.זמינות של סמלוטד אוראלי ונוסחאות חד-שבועיות חד-שבועיות משפרות את הדבקות.
  • (FLT:0) , 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000, החל עם מנות נמוכות, לוקח עם ארוחות) לעזור להפחית את תופעות הלוואי של GI. בחלק מהחולים, התמדה נדרשת כמו סובלנות מתפתחת במשך שבועות.
  • ניטור בטיחות לטווח ארוך: 0 ;FLT:1 לאחר שיווק מעקב נמשך לאירועים נדירים כמו pancreatitis ו ניאופלזיה.סיכון גידול תאי בלוטת התריס הוא אזהרה בכיתה המבוססת על מחקרים מוטנטים, אבל נתונים אנושיים מ-CVOTs גדולים כמו LEADER, REWIND) לא הראו שכיחות מוגברת של MTC.

הנחיות עתידיות: פרוטוקולים אישיים ושילוב האנסים

ככל שהבנה של פתולוגיה הבסיסית עמיקה, טיפולים המבוססים על הרחם עשויים לשמש מוקדם יותר בקורס המחלה, ייתכן אפילו כטיפול ראשון באוכלוסיות נבחרות.

  • (FLT:0) מניעת הריון: 1 (FLT:1) ניסויים כגון SELECT (semaglutide) ו SURMOUNT (tirzepatide) הם הערכה של GLP-1 RAs עבור צמצום הסיכון הלב וכלי דם אצל אנשים הסובלים מעודף משקל / obese ללא סוכרת.
  • (ב) .0.combination with SGLT2 מעכבים: ⁇ FLT:1 שילוב של GLP-1 RA ו מעכב SGLT2 מספק הטבות קרדיונל משלימים. גישה סינרגיסטית זו מומלצת יותר ויותר לחולים בסיכון גבוה ומנעות; FLT:2FLT:2FLT 3FLT 3 <sgt; & gupt;
  • (FLT:0) ניסוחים אוראליים:FLT:1 Advances in peptide Delivery עשוי להניב סוכנים חד-שבועיים של GLP-1, שיפור נוחות נוספת.
  • (FLT:0) ניתוחי באריאטרי ממטמים:FLT:1 , 000-agonists כי המטרה GLP-1, GIP, קולטני glucagon שואפים לשחזר את ההשפעות המטבוליות של ניתוח בריאטרי, כולל ירידה במשקל, שיפור שליטה גליגלימית, והפחתה בדלקת היפטית.

מידע אמיתי בעולם וכלים רפואיים דיגיטליים (apps, ניטור מרחוק) עוזרים לייעל דבקות ומינוי מינון. גישות תרופות אישיות הנחשבות לפולימורפיזם גנטי ב קולטן GLP-1 או נתיבי קולטן GIP עשויים בסופו של דבר להנחות את בחירת הטיפול.

דוגמה לפרוטוקול מעשי: שילוב של Incretin ב- Stepwise Algorithm

שקול מטופל טיפוסי עם סוכרת מסוג 2 מאובחנים לאחרונה (HbA1c 8.5%, BMI 32 ק"ג / m2, לא ASCVD קליני) שלב 1: Metformin במינון היעד עם שינויים באורח החיים.שלב 2: אם HbA1c נשאר ⁇ 7.5% לאחר 3 חודשים, להוסיף טיפול GLP-1 RA (למשל, sglutide 0.25 מ"ג, , שלב 3.

עבור מטופל עם ASCVD ו / או CKD (eGFR 40 mL /min/1.73m2, UACR 300 מ"ג /g), מעכב SGLT2 צריך להיות יזמו לצד metformin ו GLP-1 RA (למשל, duglutlaide או Smaglutide) ללא קשר HbA1c, להנחיות ו- Gupear;

מסקנה: אינטגרל של ניהול סוכרת המודרנית

טיפולים המבוססים על אינסולין התקדמו מנספח נישה לעמוד מרכזי של טיפול מסוג 2 סוכרת.על ידי שחזור אפקט incretin מופחת, agonists קולטן GLP-1 ו מעכבי DPP-4 מספקים שליטה גליקולארית יעילה עם סיכון hypoglycemia נמוך, סוכנים מסוימים מציעים טיפולים קרדיווסקולריים משמעותיים הקשורים למשקל.

הפניות

  1. ועדת תרגול מקצועית של איגוד הסוכרת האמריקאית (American Diabetes Association Professional Practice) 9. Pharmacologic Approach to glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes - 2024.10.24.FLT:0.0.10.1024;47(Suppl 1):S158–S178. & S178. <a href=https: 24/37c-S=Supp)> ,4/R.com/R.com/R.R.R/R.R.
  2. דייוויס MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of Hyperglycemia בסוכרת מסוג 2, 2022. Aקונצנזוס דו"ח של ADA ו-EASD.FLT:0Diabetes CareFLT 122;45) 2753-2786. < ARR="https:Ddoi.org/R.37/d22-00"; ;"מעודכן/R.
  3. Neuen BL, Young T, Heerspink HJL, et al. SGLT2 מעכבים ו- GLP-1 קולטני קולטני agonists: תפקידים משלימים בהגנה על קרדיונל:0JAMAFLT 122;328(1)-49. < href="https:/10.org.1/jama20.22.
  4. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide ותוצאות לב וכלי דם בסוכרת מסוג 2.FLT:0;0;N Engl J Medigl J MedirFLT:1 2016;375(4)1-322. <a href="D sdoi.org/10.105/Ja1603827" ⁇ bnbnbk-R.il;
  5. פרלי RE, Sattar N, Jensen ML, et al. Semaglutide ותוצאות לב וכלי דם בחולים עם סוכרת מסוג 2 ושמנת יתר: הניסוי SELECT:0N Engl J MedFLT 1 2023;389) 2161-2173/lt; h="https: .D.D.D.org/10.