Cosa sono gli inibitori SGLT2?

Gli inibitori del co-trasporto del sodio-glucosi 2 (SGLT2) sono una classe di farmaci orali approvati principalmente per la gestione del diabete di tipo 2. In primo luogo introdotto nel 2013 con canagliflozin, questi agenti sono rapidamente diventati un pilastro fondamentale della cura del diabete a causa del loro meccanismo unico e dei benefici cardiovascolari e renali provati.

La classe comprende diversi agenti: canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin. Ciascuno ha un numero di farmacie e dati clinici, ma tutti condividono il meccanismo di base del diabete.

Come funzionano gli inibitori SGLT2?

Per comprendere il meccanismo, aiuta ad apprezzare la normale gestione del glucosio renale. I reni filtrano circa 180 grammi di glucosio al giorno. In condizioni normali, quasi tutto questo glucosio viene riabsorbito nel tubo proximal tramite SGLT2 (locato nel segmento iniziale) e SGLT1 (locato nel segmento successivo).

Inoltre, gli inibitori SGLT2 sembrano migliorare l'energetica cardiaca spostando l'utilizzo del substrato miocardico da acidi grassi a corpi chetone, che possono essere più efficienti nel cuore inadeguato.

Meccanismo Oltre l'eccesso di glucosio

Gli inibitori SGLT2 riducono l'infiammazione e lo stress ossidativo, migliorano la funzione endoteliale e riducono l'attività del sistema nervoso simpatico. Inoltre abbassano i livelli di acido siero erico e riducono l'adiposità, in particolare il grasso viscerale. Questi effetti multifaccettivi spiegano perché i benefici degli inibitori SGLT2 in caso di insufficienza cardiaca e di malattie renali croniche si verificano anche in assenza di diabete.

Tipi e marchi di inibitori SGLT2

Ci sono quattro inibitori SGLT2 attualmente approvati negli Stati Uniti e in Europa, ciascuno con indicazioni specifiche e dosaggio:

  • Canagliflozin (Invokana) – Dosato a 100 mg o 300 mg una volta al giorno. Approvato per diabete di tipo 2 e per ridurre il rischio di malattie renali di fine stadio in pazienti con nefropatia diabetica.
  • Dapagliflozin (Farxiga) – Dosato a 5 mg o 10 mg una volta al giorno. Approvato per diabete di tipo 2, insufficienza cardiaca con frazione di espulsione ridotta (con o senza diabete), e malattia renale cronica con albuminuria.
  • Empagliflozin (Jardiance)[ – Dosato a 10 mg o 25 mg una volta al giorno. Approvato per diabete di tipo 2, insufficienza cardiaca con frazione di espulsione ridotta, e per ridurre la morte cardiovascolare negli adulti con diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari stabilite.
  • Ertugliflozin (Steglatro) – Dosato a 5 mg o 15 mg una volta al giorno. Approvato solo per il diabete di tipo 2. Meno risultati cardiovascolari rispetto agli altri agenti, ma è un'opzione praticabile.

Tutti gli agenti sono presi per via orale, solitamente al mattino con o senza cibo. Le regolazioni del dosaggio possono essere richieste per il malumore epatico o quando utilizzato con alcuni farmaci interagenti. È importante notare che la canagliflozin è stata associata ad un rischio più elevato di amputazione degli arti inferiori, anche se il rischio assoluto è basso e il rischio-beneficio rimane favorevole nei pazienti appropriati.

Vantaggi degli Inibitori SGLT2

I vantaggi degli inibitori SGLT2 si estendono ben oltre l'abbassamento di A1C. Ecco i vantaggi principali sostenuti da prove cliniche:

Controllo glicemico

Gli inibitori SGLT2 abbassano il digiuno e il glucosio postprandiale. Come monoterapia, riducono l'A1C di circa lo 0,5-1,0%. Quando si aggiunge alla metformina, la riduzione è additiva. Poiché il meccanismo è insulin-indipendente, sono efficaci anche in pazienti con deficit avanzato di insulina, anche se sono meno efficaci a bassissimo eGFR. L'effetto di riduzione del glucosio è durevole nel tempo.

Perdita di peso

Escrezione di 240–320 calorie al giorno in urina, gli inibitori SGLT2 causano in genere una perdita di peso di 2–4 kg per sei mesi a un anno. Questa perdita di peso è modesta ma spesso sostenuta. La perdita è principalmente massa grassa, compreso il grasso viscerale. Tuttavia, vi è un rischio di perdita muscolare con uso prolungato, così l'assunzione adeguata di proteine e l'esercizio sono raccomandati.

Riduzione della pressione sanguigna

La diuresi osmotica e la natriuresi mite portano ad una riduzione della pressione sanguigna sistolica di 3-5 mmHg, con un effetto più piccolo sulla pressione diastolica. Questo effetto è indipendente dal miglioramento glicemico e viene mantenuto nel tempo. Non c'è aumento significativo della frequenza cardiaca, suggerendo un vero vantaggio emodinamico piuttosto che la sola esaurimento del volume. L'effetto di riduzione della pressione sanguigna contribuisce alla riduzione del rischio cardiovascolare.

Vantaggi cardiovascolari

Il punto di riferimento EMPA-REG OUTCOME trial (2015) ha mostrato che l'empagliflozin ha ridotto il rischio di gravi eventi cardiovascolari (MACE) del 14%, la morte cardiovascolare del 38%, e l'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca del 35% nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare stabilita.

Vantaggi renali

Inibitori di SGLT2 sono nefroprotettivi. Nel processo di CREDENCE (canagliflozin, 2019), l'esito composito primario di malattia renale end-stage, raddoppiamento della creatinina del siero, o la morte da cause renali o cardiovascolari è stata ridotta del 30% in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica dell'albumina.

Ci sono eventuali rischi o effetti collaterali?

Mentre gli inibitori SGLT2 sono generalmente ben tollerati, sono associati a effetti negativi specifici che richiedono attenzione.

Effetti collaterali comuni

  • Infezioni del tratto urinario (UTIs) – Glucosuria crea un ambiente favorevole per la crescita batterica. La prevalenza aumentata è modesta; i sintomi devono essere gestiti tempestivamente.
  • Imfezioni di lievito generico[ – Più comuni nelle donne che negli uomini. Il rischio aumenta da due a tre volte.
  • L'esaurimento e l'ipotensione del volume[[] – La diuresi osmotica può portare alla disidratazione, specialmente nei pazienti anziani o in quelli sui diuretici. I sintomi includono vertigini, sete e ipotensione ortostatica.
  • Polyuria e nocturia[[] – Si prevede una maggiore minzione e può disturbare il sonno.

Rischi gravi ma rari

  • Chetoacidosi diabetica (DKA) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • Il gangrene di Fournier[[] – Una rara fascite necrotizzante del perineo. I casi segnalati per lo più negli uomini. I primi segni includono dolore, tenerezza, eritema, o gonfiore nell'area genitale.
  • Amputazione degli arti inferiore[[] – Un rischio aumentato è stato osservato principalmente con canagliflozin nel programma CANVAS. I fattori di rischio includono l'amputazione preventiva, la malattia vascolare periferica, la neuropatia e le ulcere ai piedi diabetici.
  • Lesione renale acuta[[] – Rara, ma può verificarsi con grave deplezione del volume. Evitare nei pazienti con eGFR molto basso (meno di 30 mL/min/1.73 m2 per la maggior parte degli agenti).

È essenziale discutere questi rischi con il vostro fornitore di assistenza sanitaria. Molti effetti collaterali possono essere mitigati con una corretta educazione del paziente, monitoraggio e regolazione della dose. Ad esempio, consigliando ai pazienti di rimanere ben idratati, praticando una buona igiene genitale, e temporaneamente tenere il farmaco durante gli episodi di malattia può ridurre il rischio di DKA e di esaurimento del volume.

Chi non dovrebbe prendere gli inibitori SGLT2?

Gli inibitori SGLT2 non sono appropriati per:

  • Il diabete di tipo 1[ – L'uso di un marchio non è scoraggiato a causa dell'elevato rischio di DKA.
  • L'inibitori SGLT2 sono controindicati quando l'eGFR è inferiore a 30 mL/min/1.73 m2 (o inferiore a 45 per l'avvio della canagliflozin). Tuttavia, la dapagliflozin può essere continuata fino a 25 eGFR in pazienti affetti da malattia renale cronica.
  • Gravidanza e allattamento[[] – Dati di sicurezza insufficienti.
  • Storia di gravi reazioni di ipersensibilità[ – Compresa l'anafilassi o l'angioedema.
  • ITI gravi ricorrenti o infezioni genitali[[] – Non può essere adatto senza un'attenta analisi di rischio-beneficio.
  • I pazienti ad alto rischio per DKA[] – come quelli sottoposti a chirurgia maggiore, digiuno prolungato, o malattia grave.

Prima di iniziare, i fornitori di servizi sanitari dovrebbero valutare la funzione renale, lo stato del volume e l'elenco dei farmaci. L'uso corrente di diuretici o ACE inibitori/ARB può aumentare il rischio di ipotensione e lesioni renali acute. Può essere prudente ridurre le dosi diuretiche o consigliare ai pazienti di evitare una eccessiva restrizione del sale.

Interazioni e monitoraggio della droga

Gli inibitori SGLT2 hanno poche interazioni farmacologiche, ma è necessario cautela con:

  • Diuretici[] – Effetto additivo sulla deplezione del volume.
  • Segregazioni di insulina o insulina[[] – Aumento del rischio di ipoglicemia. Considerare la riduzione della dose di insulina o sulfonylurea del 10-20% quando inizia un inibitore SGLT2.
  • Lithium[] – Gli inibitori SGLT2 possono diminuire i livelli di litio siero; monitorare le concentrazioni di litio.
  • Antihypertensives[] – Possibile abbassamento della pressione sanguigna additiva.

Il monitoraggio del laboratorio dovrebbe includere l'eGFR base, la creatinina del siero, e, per la dapagliflozin e l'empagliflozin, il rapporto dell'albumina-creatinina dell'urina.

Domande frequenti sugli inibitori SGLT2 Rispondete

(Nota: Molte domande comuni sono state affrontate sopra. Di seguito sono ulteriori indagini pazienti spesso hanno.)

Gli inibitori SGLT2 causano ipoglicemia?

Come monoterapia, gli inibitori SGLT2 hanno un basso rischio di ipoglicemia. Tuttavia, quando combinato con insulina o solfuree, aumenta il rischio. I fornitori spesso riducono la dose di questi agenti per prevenire lo zucchero nel sangue basso.

Quanto tempo ci vuole per gli inibitori SGLT2 per lavorare?

La maggior parte dei pazienti vede una riduzione in A1C entro 4-6 settimane. I benefici cardiovascolari e renali si verificano durante mesi a anni, ma la riduzione dell'ospedalizzazione del cuore può essere osservata entro pochi mesi.

Posso prendere gli inibitori SGLT2 se ho una malattia renale?

Si, ma solo se l'eGFR è superiore a 30 (o superiore a 45 per l'iniziazione della canagliflozina). In effetti, gli inibitori SGLT2 sono raccomandati per rallentare la progressione della malattia renale cronica nei pazienti con albuminuria.

Perché devo fermare gli inibitori SGLT2 prima dell'intervento?

Per ridurre il rischio di chetoacidosi diabetica. Linee guida consigliano inibitori SGLT2 discontinuanti 3-4 giorni prima della chirurgia elettiva o durante la malattia acuta. Il farmaco può essere ripreso una volta che il paziente sta mangiando e bevendo normalmente e la condizione clinica è stabile.

Posso prendere gli inibitori SGLT2 con altri farmaci per il diabete?

Assolutamente. Sono spesso prescritti insieme a metformin, agonisti del recettore GLP-1, o insulina. La terapia combinata può migliorare il controllo glicemico e fornire benefici additivi per il peso e il rischio cardiovascolare.

Perderei peso sugli inibitori SGLT2?

La maggior parte dei pazienti perde peso, tipicamente 2-4 kg nel primo anno. La perdita di peso è graduale e può plateau. Non è così drammatica come con chirurgia bariatrica, ma è sostenuta fino a quando il farmaco è continuato.

Come faccio a gestire la sete e la minzione aumentata?

Rimani ben idratato, soprattutto in condizioni di caldo o durante l'esercizio fisico. Limitare la caffeina e l'alcol, che può peggiorare la diuresi. Se la nocturia diventa dirompente, prendere il farmaco prima della giornata. Se i sintomi sono gravi o accompagnati da vertigini, discutere con il medico.

Conclusioni

Gli inibitori SGLT2 hanno trasformato la gestione del diabete di tipo 2 e sono ora riconosciuti per i loro benefici cardiovascolari e renali sostanziali. Sono efficaci per abbassare il glucosio nel sangue, assistere con perdita di peso, ridurre la pressione sanguigna, e, soprattutto, ridurre il rischio di insufficienza cardiaca ospedaliera e rallentare la progressione della malattia renale cronica. Tuttavia, come tutti i farmaci, non sono senza rischi.

I pazienti che considerano gli inibitori SGLT2 dovrebbero avere una discussione approfondita con il loro fornitore di assistenza sanitaria sui potenziali effetti collaterali, controindicazioni e l'importanza di rispettare i programmi di monitoraggio. Come con qualsiasi trattamento, singoli fattori del paziente, comprese le comorbidità, la funzione renale e le preferenze personali - devono guidare il processo decisionale.

Per ulteriori informazioni, consultare le raccomandazioni ]FDA sugli inibitori SGLT2[, American Diabetes Association Standards of Care[, e il DAPA-CKD trial]]] per i risultati renali.