Il diabete mellito colpisce più di 500 milioni di adulti a livello globale, e il raggiungimento del controllo glicemico duraturo rimane un punto cardine per prevenire le complicazioni microvascolari e macrovascolari. Tra i pazienti terapeutici arsenali, cotrasporto coglucosi 2 (SGLT2) gli inibitori sono emersi come una classe distinta con i benefici pleiotropici che si estendono oltre l'abbassamento del glucosio.

Meccanismo di azione e profilo farmaceutico

Gli inibitori di SGLT2 agiscono sul tubo renale prossimale, bloccando il riassorbimento del glucosio filtrato e promuovendo la sua escrezione nelle urine. Riducendo la soglia renale per il glucosio, abbassano le concentrazioni di glucosio al plasma in modo insulino-indipendente.

Indicazioni: Chi si pone a trarre vantaggio?

Gli inibitori SGLT2 hanno dimostrato una robusta efficacia in diversi sottogruppi specifici del paziente, supportati da grandi prove cardiovascolari e renali. I benefici si estendono ben oltre il controllo glicemico, rendendoli una terapia aggiuntiva preferita in molti algoritmi di trattamento.

Pazienti con diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari stabilite

Il punto di riferimento EMPA-REG OUTCOME trial (empagliflozin) ha mostrato una riduzione del rischio relativa del 38% nella morte cardiovascolare e una riduzione del 35% nell'ospedalizzazione per l'insufficienza cardiaca.

Pazienti con insufficienza cardiaca o malattia renale cronica

Indipendentemente dal loro effetto di riduzione del glucosio, gli inibitori SGLT2 riducono gli ospedalizzazioni per l'insufficienza cardiaca e rallentano la progressione della malattia renale diabetica.

Individui sovrappeso e Obese

La perdita di peso moderata, di tipo 2-4 kg su 6-12 mesi, è un effetto ben valutato degli inibitori SGLT2, mediati dalla perdita calorica attraverso la glicosuria. Per i pazienti la cui gestione del diabete include la riduzione del peso come obiettivo terapeutico, questi agenti offrono un vantaggio su molti farmaci più vecchi che riducono il glucosio che promuovono l'aumento di peso. Tuttavia, l'effetto di perdita di peso è variabile e tende a una strategia sbagliata; non dovrebbe essere

Pazienti con controllo glicemico inadeguato su altri agenti

Per i pazienti il cui HbA1c rimane al di sopra del bersaglio nonostante la metformin e/o altre terapie non insuliniche, l'aggiunta di un inibitore SGLT2 può migliorare il controllo glicemico con un basso rischio di ipoglicemia. Il loro meccanismo insulin-indipendente li rende adatti accanto agli agenti che possono causare ipoglicemia, come i solfuree o insulina, ma possono essere necessari aggiustamenti di glucosio di questi ultimi per evitare eventi di basso peso.

Controindicazioni assolute e relative

Non tutti i pazienti con diabete sono un candidato appropriato per la terapia inibitrice SGLT2. La selezione di pazienti succosi richiede la comprensione degli scenari clinici in cui il danno può superare il beneficio.

Severe Renal Impairment

L'efficacia dell'inibitore SGLT2 diminuisce proporzionalmente con l'eGFR. Empagliflozin, dapagliflozin e ertugliflozin non sono raccomandati quando l'eGFR è persistentemente inferiore a 30 mL/min/1.73 m2; la canagliflozin ha una soglia di 30 mL/min/1.73 m2 per le indicazioni di sostegno agli embrioni cronici, anche se i dati recenti

Storia della chetoacidosi diabetica

La chetoacidosi euglycemica (EuDKA) – una complicazione grave con livelli di glucosio quasi normali – occupa più frequentemente con gli inibitori SGLT2 che con altri agenti. Qualsiasi storia precedente di DKA, specialmente quando associata all'uso di SGLT2, è una controindicazione relativa. Il rischio è aumentato durante i periodi di malattia, riduzione dell'assunzione di carboidrati, uso di alcol o chirurgia.

Infezioni Genitoriali frequenti

Poiché gli inibitori SGLT2 aumentano la concentrazione di glucosio urinario, predispongono i pazienti alle infezioni micotiche genitali (ad esempio, infezioni da lievito) e, in misura minore, alle infezioni del tratto urinario. Le donne con una storia di vulvovaginite candida ricorrente possono sperimentare esacerbazioni.

Gravidanza e Lattazione

I dati sulla sicurezza dell'inibitore SGLT2 durante la gravidanza sono scarse. Gli studi sugli animali hanno mostrato la tossicità renale nella prole, e i farmaci non sono consigliati per l'uso durante la gravidanza o l'allattamento. Le donne del potenziale di allevamento del bambino dovrebbero essere consigliate sulla contraccezione e sulle terapie alternative appropriate se la gravidanza è prevista.

I pazienti a rischio per la riduzione del volume

L'effetto diuretico degli inibitori SGLT2 può causare contrazione del volume intravascolare, portando all'ipotensione ortostatica, vertigini e lesioni renali acute in individui sensibili. I pazienti sui diuretici a ciclo, quelli con ipotensione di linea di base, o gli anziani con una sensazione di sete ridotta richiedono un'attenta valutazione del volume prima dell'iniziazione.

Effetti avversi comuni e gravi

Una comprensione approfondita dei potenziali effetti negativi aiuta a informare il processo decisionale condiviso e consente il monitoraggio proattivo.

Infezioni micotiche genitali

Le infezioni genitali, la più comunemente balanite negli uomini e la candidiasi vulvovaginale nelle donne, occupano il 5-10% dei pazienti, con maggiore incidenza negli uomini non circoncisi e quelli con infezioni precedenti, generalmente autolimitanti con trattamento antimico attuale e raramente richiedono la sospensione della droga.

Infezioni del tratto urinario

Le analisi delle meta-analisi mostrano un piccolo ma statisticamente significativo aumento del rischio UTI con gli inibitori SGLT2, in particolare tra le donne. L'aumento di rischio assoluto è modesto, ma i pazienti con anomalie urologiche o UTI ricorrenti possono sperimentare episodi più frequenti.

Deplezione del volume e ipotensione

Gli eventi correlati all'ipotensione sono più comuni nelle prime settimane di terapia, soprattutto nei pazienti con funzione renale compromessa, età avanzata o uso concomitante di antipertensivi. Uno studio della popolazione Medicare ha scoperto che l'iniziazione degli inibitori SGLT2 negli adulti più anziani è stata associata ad un piccolo aumento di lesioni renali acute e di eventi di esaurimento del volume rispetto agli inibitori DPP‐4.

Euglycemic Diabetic Ketoacidosis

EuDKA è un raro ma grave effetto negativo, con una stimata incidenza di 0,1-0,5 per 1000 anni. sintomi: nausea, vomito, stanchezza, dispnea – può apparire nonostante i livelli di glucosio nel sangue normali. La condizione deriva da rapporti di insulino-to-glucagon ridotti e aumento della produzione chetone. I pazienti devono essere istruiti a tenere il farmaco durante i giorni malati, prima di un prolungato digiuno, o maggiore di chirurgia.

Rari ma importanti eventi: Fratture Gangrene e Bone di Fournier

Il gangrene di Fournier (la carestie necrotizzante del perineo) è stato segnalato nella sorveglianza post-marketing, soprattutto negli uomini. Sebbene estremamente raro, richiede un intervento medico immediato. Inoltre, la canagliflozin è stata associata ad un piccolo aumento del rischio di frattura ossea, probabilmente a causa di cadute da effetti di deplezione del volume o metabolismo minerale.

Strategie di mitigazione del rischio

Per massimizzare il beneficio e minimizzare il danno, i medici dovrebbero adottare un approccio strutturato alla terapia dell'inibitore SGLT2. La valutazione pre include il controllo dell'eGFR, la funzione epatica, lo stato del volume della linea di base e una storia dettagliata delle infezioni, DKA e piani di gravidanza. I pazienti dovrebbero ricevere istruzioni chiare e scritte su "regole del rischio" che comportano temporaneamente arrestare il farmaco durante la malattia significativa, la chirurgia, o i periodi di somministrazione orale ridotta.

Decision‐Making clinico: un approccio paziente-citato

In generale, i pazienti con diabete di tipo 2 che hanno stabilito malattie cardiovascolari aterosclerotiche, insufficienza cardiaca o malattia renale cronica derivano un beneficio netto.

Recenti studi clinici e raccomandazioni guida

La base di prova continua ad evolversi, con recenti prove che estendono indicazioni e chiariscono i profili di rischio.

EMPA-REG OUTCOME e le successive prove

Il test EMPA‐REG OUTCOME (2015) è stato tra i primi a dimostrare un beneficio di mortalità con un agente di riduzione del glucosio. Ha scatenato un'ondata di studi sui risultati. EMPA‐REG OUTCOME (Dialogo Zinman et al., NEJM 2015)] ha incluso oltre 7000 pazienti con diabete di tipo 2 e CVD.

Dichiarazioni di consenso ADA/EASD

Il rapporto di consenso del 2022 dell'American Diabetes Association e dell'Associazione europea per lo studio del diabete raccomanda agli inibitori SGLT2 come parte della terapia di prima linea per i pazienti con caratteristiche ad alto rischio.

Ruolo in Diabete di tipo 1

Gli inibitori di tipo SGLT2 sono stati studiati anche nel diabete di tipo 1 come un insieme di insulina, che mostra riduzioni in A1C e peso corporeo. Tuttavia, il rischio di DKA euglycemic è sostanzialmente più alto in questa popolazione. In molte giurisdizioni regolamentari, questi agenti non sono approvati per il diabete di tipo 1, e l'uso off-label è scoraggiato a causa di problemi di sicurezza.

Conclusioni

Gli inibitori SGLT2 rappresentano una classe trasformativa nella gestione del diabete di tipo 2, dell'insufficienza cardiaca e della malattia renale cronica. I loro benefici cardiovascolari e renoprotettivi sono ben stabiliti e offrono vantaggi significativi in termini di perdita di peso e basso rischio di ipoglicemia. Tuttavia, non sono universalmente appropriati. I candidati devono essere valutati per la funzione renale, la storia di infezione precedente, lo stato di volume e il rischio DKA.