症状前の窓:副臨床点火Autoimmunityの理解

タイプ1糖尿病は一晩中現れません。ほとんどの場合、膵β細胞の免疫系アサルトは、多重症、多重症、または体重減少などの臨床徴候が始まる前に始まります。この前例のフェーズは、アイレットの自律免疫として知られ、早期の検出と介入のための重要な窓を提供します。血液グルコース規則が発生した前の自己免疫活動を特定することは、疾患の病態を早期に変化させる可能性があることを確認し、早期に検査および予防策を講じる可能性があります。

隔離のAutoimmunityの生物学

Islet autoimmunityは循環のautoantibodiesおよび膵臓のベータ細胞のターゲット コンポーネントのオート反応T細胞の存在によって特徴付けられます。プロセスは、遺伝子の感受性およびウイルス感染や栄養成分などの環境要因の組合せのような、トリガー イベントから始まります。ベータ細胞の破壊は数か月間または数年間にわたって静かに進行します。特定のメカニズムは、細胞および細胞の細胞を直接破壊することを可能にします。この組織は、免疫細胞の細胞を直接的に引き起こすと、細胞の細胞の細胞の細胞の破壊を阻害する細胞を直接引き起こします。

病気のコースは、国際合意のガイドラインによって定義されるように、一般的に3つの段階に分けられます。

  • :ステージ1:]]通常の血糖値で2つ以上のアイレットオート抗体の存在。 個々の症状は、ベータ細胞機能を維持しています。
  • []ステージ2:]複数のオート抗体と消化血症(直立した高速グルコース、不当なグルコース耐性、またはHbA1cを上昇させた)。糖尿病の症状は存在しませんが、代謝ストレスは検出可能です。
  • ステージ3:] 多重血症と多尿症、多重症、体重減少などの古典的な症状を伴う臨床糖尿病。 この段階で、重要なベータ細胞破壊は既に発生しました。

初期の検出は、ステージ1または2で個人を特定することに焦点を当てています。 グルコース異常が出現する前に、オート抗体を認識することは、タイプ1糖尿病の予防薬の礎石です。 ステージ1からステージ3への移行は、介入のための実質的な機会を提供することができます。 研究は、進行率がセロコンバージョン、オート抗体の数、および遺伝的要因で年齢によって影響されることを示しています。

自己免疫力を回復するバイオマーカー

四次体自動抗体は、進行中のベータ細胞自動免疫の信頼できるマーカーとして機能します。血液中のそれらの検出は、初期病変を識別するための最も広く検証された方法です。これらの抗体は、標準化された放射線結合アッセイを使用して測定され、その存在は1型糖尿病リスクに非常に特異的です。そのような研究プログラム(TripleNet)とFr1daの研究は、両方の研究と臨床設定でAutoantibodyテストのための強力なプロトコルを確立しました。

グルタミン酸のデカルボキシラーゼのAutoantibodies (GADA)

GADAは、β細胞内のGABA合成に関与する酵素であるGADの65キロダルトンのイソフォームをターゲットにします。 これらのオート抗体は、疾患プロセスの初期に出現する1糖尿病をタイプする進行する個人で非常に人気があります。 彼らはしばしば、古い子供や大人の最初の検出可能なオート抗体です。 GADAは、硬い症候群などの他のオートメンチュン条件に関連付けられていますが、糖尿病リスクのコンテキストでは、それらは主要なツールスクリーニングです。 彼らの進行状況は、より強くなります。 進行時間の経過とともに、臨床検査結果は、進行を促進します。

インシュリンオート抗体(IAA)

IAAはインスリン自体に向けられています。 彼らは10歳未満の診断を受けた子供でより一般的であり、しばしば人生の最初の年で現れる最も早いオートアンティーバーの1つです。 IAAは、子供が出生するインスリンを受け取る前にさえ検出することができ、内因性オートアンミューン活性の特定のマーカーを生成します。 非常に若い子供に存在するもの - 年齢の6ヶ月ほど早いもの - 特に積極的な病気のコースを示します。 IAAは、早期に減少する可能性があります。 早期に、細胞を低下させる可能性があります。

IA-2 オート抗体(IA-2A)

これらのターゲットは、β細胞の分泌尿器系血管内にあるチロシンリンアターゼ様タンパク質(インシュリンマ・アソシエートタンパク質2)です。 IA-2Aは、他のAutoantibodiesと一緒に存在するとき、特に臨床糖尿病への急速な進行の強い予測です。 彼らは、隔離で見られないが、複数の自動抗体プロファイルの一部が発生したときにリスクを大幅に増加させる。 長期研究では、IA-2Aの出現は、しばしば消化不良および消化不良に転移を促すことを阻害する。

亜鉛運送業者8のAutoantibodies (ZnT8A)

ZnT8Aは、インシュリンを顆粒にパッケージする亜鉛輸送業者に対して向けられています。 彼らは、新たに診断されたタイプの60〜80%に存在し、オンセット前に数年検出することができます。 スクリーニングパネルにZnT8Aを含む、他の3つのオート抗体のために特に個人的に見逃される可能性がある感度とキャプチャケースを改善します。 ZnT8Aのテストは、主要な研究プログラムで包括的なスクリーニングパネルの一部です。

[]これらのオート抗体の存在は、臨床型1糖尿病を発症するための>85%の寿命リスクを示しています。)リスクは、リスクの早期発見の基礎です。 リスクは、オート抗体の数の増加; 3または4オート抗体を持つ個人は、15年にわたってほぼ100%のリスクを持っています。

遺伝リスク評価

autoantibodiesはプライマリスクリーニングツールですが、遺伝子は誰が最も密接に監視すべきかを識別することができます。最も強力な遺伝的コントリビューターはヒトの白血球抗原(HLA)クラスII遺伝子、特にHLA-DR3-DQ2およびHLA-DR4-DQ8ハプロタイプです。これらのアカウントは、約50%の確率リスクです。INS、PTPN22、CTLA4、およびIL2などの他のロシスは、遺伝子検査を組み合わせるリスクを低減します。

遺伝子検査はスタンドアローンスクリーニング方式ではありません。むしろ、家族や一般の集団内でリスクを stratify するのに役立ちます。例えば、高リスクHLA遺伝子型を運ぶ乳児は、定期的な自動抗体検査でフォローアップ研究に入学することができます。遺伝子リスクスコアを自動抗体スクリーニングと組み合わせることで、どちらかのアプローチだけで比較した予測精度が劇的に向上します。 Trial[FLT[FLT][FLT][FLT][FLT][FLT][FLT][FLT][FLT][FLT]][FLT]][FLT]]][FLT:[FLT]]]]:[FLT:[FLT:[FLT:[FLT]]:[FLT:[FLT:[FLT]:[FLT]]:[FLT:[FLT:[FLT]:[FLT]]:[FLT:[F]:[F]:[F]:[FLT:[F]]:[F]]]]:[F]:[F]:[F]:[

誰がスクリーニングされるべきか?

早期スクリーニングは、遺伝子または胎児リスクの増加を持つ個人のために推奨されます。JDRF、American Diabetes Association、小児および青年糖尿病の国際社会などの組織からの現在のガイドラインは、以下のとおりです。

  • 糖尿病1型を持つ人の1度の親戚(兄弟、子供、両親)。
  • 他の自己免疫疾患(例、自己免疫甲状腺疾患、セリアック病、中毒病)を持つ個人。
  • 研究プログラムで識別される高リスクHLA遺伝子型で新生児。
  • 人口ベースのスクリーニングプログラムが存在する一般人口の小児および青年(バイエルン州、ドイツ、スカンジナビア州)。

人口レベルのスクリーニングはまだほとんどの国では標準ではありませんが、ドイツでは[]Fr1da]]]などのパイロットプログラムが、ドイツでは]TrialNet ])、一般的な人口の北米スクリーンの小児では、前症糖尿病を識別するために。 これらの研究は、早期にスクリーニングされたスクリーニングおよびスクリーニングの減少が、いくつかのスクリーニングの対象国で行われていると、または複数のスクリーニングの対象国で観察されると、または複数のスクリーニングの対象外であることを実証しています。

プログラムと影響をスクリーニング

早期発見の成功は、系統的なスクリーニングプログラムでヒンジ. 予防研究へのTripleNetのPathwayは、オーバースクリーニングしています 200,000 種類糖尿病の親戚 1 糖尿病 2004, ステージ1または2の個人を識別します. バイエルン州のFinnDianeとDIPPは、上を選別しました 100,000 歳児から5 歳, 人口ベースのAutoantibodyスクリーニングが論理的に実現可能であり、家族によって受け入れられていることを実証. フィンランドでは, FinnDianeとDINは、出生計りやすいデータを提供しました, 長期的データを提供して.

これらのプログラムは、スクリーニングされた小児の約0.3〜0.5%が複数のオート抗体を持っていることを示しています, 進行のリスクが高いと同等. スクリーニングの影響は、リスク識別を超えて行きます: それは劇的に診断時に糖尿病性ケトアシドーシスの発生率を低下させます. 型 1 糖尿病は、スクリーニングを介して前症的に検出されるとき, 小児は通常またはほぼ正常な血液グルコースレベルと診断されます, 命を脅かす代謝欠損症を避ける 30～40% 小児のスクリーニングで発生します。 30～40% スクリーニング.

また、スクリーニングプログラムは、入学を防止試験にするためのパイプラインを作成します。リスクの個人を識別することなく、免疫療法やライフスタイルの介入をテストすることは不可能です。これらのプログラムによって構築されたインフラストラクチャは、自動抗体検査、データリポジトリ、および臨床フォローアップネットワークの集中的なラボを含む、より広範な人口へのスクリーニングを拡大するために活用されています。

肯定的なスクリーニングの後で監視し、そして老化すること

単一の正の autoantibody テストは、永続性を確認するためにテストを繰り返します。 一時的な autoantibodies は珍しいものの、特に非常に若い子供で発生する可能性があります。 2つ以上の autoantibodies が 2 つの異なる機会で確認されると、個人は以下を含む監視プロトコルを入力します。

  • 経口グルコース許容試験(OGTT) dysglycemiaを検出するために6〜12ヶ月ごとに。 2時間のグルコース値は、ステージングのために特に重要です。
  • []HbA1c測定]は、慢性高血糖を評価する。 上記5.7%の値は、ステージ2を示すかもしれません。
  • ] 血漿または高速プラズマグルコース[] 代謝状態を評価する。
  • [] 連続したグルコース監視(CGM)[] いくつかの研究プロトコルでは、OGTTに表示されない早期グルコースの遠足を検出します。 CGMは、標準テストが異常になる前に、グリセミックの変動の微妙な変化を識別することができます。

この監視は、ステージを通して進行を定義します。複数のオート抗体と通常のグルコース許容の個人はステージ1です。 段階2への血糖進行を伴うもの。 段階2から段階3(円筒糖尿病)への移行は、多くの場合、2〜5年以内に起こるが、いくつかはステージ2にとどまるかもしれません。 進行を加速する要因には、より若い年齢が増加し、より高オート抗体のtiters、およびIA-2AまたはZ8A8A8Aのプレゼンスが増加します。

早期発見による介入が可能

識別の真の値は、アイレットの自免疫力初期のことです。それは予防療法の扉を開くことです。最も重要な進歩は、(の承認を得てきました)(アンチCD3モノクローナル抗体)。2022年に食品医薬品局が承認されました。ピボタルTN-10試験では、テプレンバブの14日間コースは、糖尿病の1年を1回投与する免疫療法を阻害する。この検査は、免疫細胞の細胞を1回投与する免疫細胞の細胞を阻害する。

調査の下の他の免疫療法は下記のものを含んでいます:

  • [Rituximab](アンチCD20) - B細胞をターゲットにし、最近の糖尿病におけるベータ細胞機能の保存における控えめな有効性を示した。 段階1と2の試験は進行中である。
  • [Abatacept](CTLA4-Ig) - Tセルのコストシミュレーションをブロックし、フェーズ2のC-ペプチド低下の遅延を示した;長期フォローアップは、持続的な利益を示唆する。
  • Verapamil] - 最近の糖尿病でベータ細胞保存を示すカルシウムチャネルブロッカー。 段階1と2で研究が進行中
  • 抗原特異療法(例えば、経口インシュリンまたはGAD-alum)は許容を誘発することを目指している。 プレポイント試験では、経口インシュリンは、より大きな有効性試験が必要であるが、リスクで子供に免疫許容を誘発することができることを示した。
  • [CTLA4-Ig (abatacept)[] - リスクの相対的に研究し続けています。

早期発見は、ライフスタイルベースの予防戦略にも不可欠です。ダイエットや運動療法が1型糖尿病を防ぐことが実証されていない一方で、健康な代謝を維持し、過剰な体重増加を回避することは進行速度を減らすことができます。臨床試験は、オメガ3脂肪酸、ビタミンD、またはプロバイオティクスが自己免疫に影響を与えるかどうかを探求し続けています。 ]JDRF は、マイクロプローブの初期の試験にいくつかのマクロビギルを投与するかどうかを調べる予定です。

ワイドスプレッドの実装における課題

早期発見の約束にもかかわらず、いくつかの障害は普遍的なスクリーニングを妨げています。子供がAutoantibodiesを持っていることと糖尿病の将来のリスクが高いことが有意であるという学習の心理的影響。家族は不安、罪悪感、または高機能障害を経験するかもしれません。適切なカウンセリングと教育は、害を軽減するために不可欠です。研究では、適切なサポート、ほとんどの家族がうまく対処し、知識によって能力を発揮するが、糖尿病の教育者や心理学者へのアクセスはしばしば制限されています。

コストは別の障壁です。Autoantibodyテストは安価ではなく、保険のカバレッジは広く変化します。 4つのオート抗体のための包括的なパネルは、数百ドルの費用を払うことができます。 遺伝的スクリーニングは、追加の費用を追加します。 参加者のためのTripleNetカバーコストなどの研究プログラムが、定期的な臨床ケアでは、払い戻しは限られています。 フィンランドのような一部の国は、公共医療プログラムにスクリーニングを統合していますが、米国では、カバレッジはパッチを残しています。

専門家へのアクセス - 小児内分泌学者、糖尿病の教育者、および臨床試験コーディネーター - 特に農村部で不均等です。さらに、適切な品質保証を備えたアイレット自動抗体検査の研究室の数が限られていますが、]]JDRF[ - サポートされているアイレットAutoantibodyizations標準は、データ管理の厳しい手順に沿って、必要な作業が必要です。

早期発見における将来の方向性

研究はスクリーニングプロセスを簡素化する動きです。乾燥血中スポットテスト、ホームベースのサンプルコレクション、および複数の自動抗体を単一の低下から検出できる多重症の試金が開発中である。これらの進歩は、国内規模で人口ベースのスクリーニングの実現性を高めるために、コストを削減し、アクセスを拡大することができます。例えば、糖尿病UK]は、利用可能な試験結果で20分間の試験を実施することができる。

さらに、オート抗体を介した新しいバイオマーカーが調査されています。 Tセルアッセイ、メタボロミックプロファイル、およびプロテオミックシグネチャは、より早くより精密なステージングを提供することができます。例えば、リピドミック研究は、異常が発生した前に変化するセラミドとスフィンマイリンを識別しました。そのようなツールは、特に、より低いリスクに残る単一のオート抗体を持つ個人で、オート抗体検査を補完できます。メタボリックは、パーソナライズされたモニタリング速度を予測することもできます。

フィンランドとバワリアの人々のような、Neonatalスクリーニングプログラムは、出生時に高リスクの乳児を特定し、シリアルオート抗体検査でそれらに従うことが実用的であることを実証しました。 人工知能アルゴリズムが改善するにつれて、遺伝子、代謝、およびAutoantibodyデータを統合するリスク予測モデルがますます正確になります。 これらのモデルは、最初のスクリーニング、フォローアップの頻度、および予防療法の開始に対する閾値の最適な年齢をお勧めするために使用できる可能性があります。

連続したグルコース監視データを自動抗体および遺伝的リスクスコアと統合することで、動的リスク評価が可能になります。すでに早期の調査では、CGMによって検出されたグリセミアの変化が異常なOGTTを数か月前までに受け止めることができることが示されています。これらのデータストリームを組み合わせることで、臨床医が各個人で介入する最適なウィンドウを識別し、ベータ細胞機能の保存の可能性を最大限に高めます。

コンテンツ

点石の自発性は、タイプ1糖尿病にサイレントな予防策ですが、それは謎である必要はありません。特定のオート抗体の検出を通して、遺伝子のリスクの増強と慎重な代謝モニタリングと組み合わせることで、臨床医は症状が現れる前に疾患プロセスを識別することができます。早期発見は、個人や家族が情報に基づいた決定を下すようにし、予防試験に入学し、最も重要なのは、臨床糖尿病の発症を遅らせるか、予防することができる。検査技術が進歩し、健康を促進し、早期に行動するという目標は、早期に変化するだけでなく、予防措置を促進します。