はじめに:自己免疫ベータ細胞の破壊の臨床的の重要性

タイプ1糖尿病(T1D)は、膵小板のβ-セルを生成するインシュリン-プロテインの選択的な破壊によって特徴付けられる慢性の自己免疫障害です。このプロセスは通常、臨床症状が現れる前に数年を開始しました。自動免疫細胞破壊はT1Dの中央病理学的イベントを破壊します。この破壊を理解することは単なる学術的運動ではありません。それは、早期に、これらの疾患を予防する、および免疫疾患の予防のための最も特定のマーカーを提供します。

世界的なT1Dの発生率は、年5歳未満の子供で観察される最大増加率で約3%上昇しています。人口減少‐ベースのスクリーニング、例えば[Fr1da)は、バイエルとTEDDY(若年糖尿病の環境決定)で、オート抗体が早期診断薬を予防するために、早期に診断薬を予防するために、より早く診断薬を予防する可能性があることを実証しました。

ベータ細胞とは? インシュリン工場

ランゲランゲルハンのアイレットに残っているベータ細胞、パンクレア全体に散らばるエンドクリン細胞のクラスター。パンクレアは、その食物を消化する、その食物を消化する、その分泌部のために最もよく知られているが、臓器の1〜2%だけを占めるが、ホルモンを介して代謝を調節する。ベータ細胞は、アイレットの中で最も豊富な内分泌細胞タイプであり、その細胞の約60〜80%を占める。それらの細胞は、主に血糖値の摂取量と血糖値の上昇を増加させる。

インシュリンの生産および秘密

インスリンは、プレカールスプリプロインシュリンから切開される2つのチェーン(AとB)からなるペプチドホルモンです。 ベータ細胞内、プロインシュリンは、インシュリンとC-ペプチドに換算される分泌顆粒にパッケージ化されます。 グルコースがGLUT2トランスポーターとその後の代謝によって感知されると、ベータ細胞が偏光し、カルシウムインフルフィルは、細胞内の崩壊を誘発することを可能にします。 糖鎖およびC-ペプチドは、このような作用を阻害するような作用を促進します。

ベータセル質量とホメオステアシス

健康な成人では、β細胞の質量は、レプリケーション、ネジェネシス(プロゲニタ細胞からの情報)、アポトーシス(プログラムされた細胞死)のバランスによって維持されます。ベータ細胞は、数と機能で拡大することにより、妊娠中または肥満の増大の需要を補うこともできます。しかし、自己免疫攻撃は、この平衡を混乱させます。 T1Dでは、アポトーシスは、再依存症を減少させ、細胞の増殖につながり、タンパク質が減少するかどうかを観察することは、約80〜90%の増大症が発現する可能性があります。

タイプ2糖尿病との比較

型2糖尿病で見られる機能ベータ細胞の故障と免疫媒介の破壊を対照することは重要です。 T2Dでは、ベータ細胞の質量はしばしば減少しますが、免疫攻撃ではなく代謝ストレスとアミラードの堆積を介して。 Autoantibodiesは不在であり、インシュリン抵抗は画像を支配します。 この区別は、分類糖尿病におけるオート抗体検査の重要な役割を強調しています。

自己免疫プロセス: 体が自分自身を攻撃する方法

自己免疫ベータ細胞の破壊は、通常診断の前の数年から始まります複雑で多因子プロセスです。それは免疫耐性の内訳によって駆動され、特にターゲットのアイレット抗原の自己反応免疫細胞の採用と活性化につながります。

遺伝的素因

ヒト白血球抗原(HLA)領域において最も強い遺伝的リスク因子は、特にHLA-DR3‐DQ2およびHLA‐DR4‐DQ8ハプロムタイプです。これらのクラスII分子は、Tリンパ球に抗原を提示します。ハプロムを運ぶ個人は、ハプロム遺伝子が最も高いリスクを伴います。INSLT:1LTLT:LT:LT:LT:LT:LT:LT:4:LT:LT:LT:LT:LT:LT:LT:LT:LT:LT:LT:LT:LT:LT:LT:LT:LT:LT:4:LT:LT:LT:LT:LT:LT:LT:LT:LT:LT:LT:LT:LT:LT:F:F:F:F:LT:LT:LT:LT:LT:LT:LT:LT:LT:F:F:F:CT:CT:CT:CT:CT:F:F:F:F:F:CT:F:CT:CT:F:F:CT:CT:CT:CT:CT:CT:CT

環境の制動機

遺伝的感受性だけでは不十分です。 環境要因は、イニシアチブまたは再活性化するイソレツオート免疫を思い起こさせます。 提案されたトリガーには、腸内細菌感染(例えば、コクサッキーBウイルス)、早期食餌因子(牛のミルク、グルテン)、ビタミンD欠乏、および腸内細菌の組成物が含まれます。 単一のトリガーが実証されていない間、証拠はウイルス感染と免疫細胞の低下に類似したと免疫細胞の免疫細胞の免疫障害を増加させる可能性があります。 [F]

細胞・分子機構

自己免疫攻撃は、生内および適応免疫システムの両方を含みます。膵リンパ節の消化細胞とマクロファージは、Nive T細胞にプロセスおよび現在のアイレット抗原を処理します。この活性化は、次のようになります。

  • [CD4+ヘルパーTセルは、インターフェロン-γや腫瘍の壊死因子-αなどの炎症性シトキネシスを分泌し、細胞毒性反応を促進します。
  • CD8 + cytotoxic Tセルは、ベータ細胞表面にHLAクラスI分子によって提示されたペプチドを認識した後、ベータ細胞を直接殺します。 これらの細胞は、無糖インフルエントレートを支配します。
  • Bセルは、自動抗体を生成し、抗原発細胞として作用し、T細胞の応答を増幅する。その役割は、抗体を抜く反CD-20 B細胞の部分的な成功によって確認される。
  • [ 制御 T セル (Tregs)[[]] は T1D で機能や数値が感染し、オートモーン応答を抑制するのに失敗します。 Treg ベースの療法は、調査中です。

これらの免疫細胞は、シトキネ、パーフォリン、および顆粒の解放がベータ細胞のアポトーシスと壊死につながることを誘発する - 、インスルフィと呼ばれる状態 - 隔離を浸透させます。 プロセスは破壊的かつ進行的であり、攻撃と寛解の波で起こることがあります。 興味深いことに、ベータ細胞自体は、HLAクラスのイプテーションを増量し、免疫組織を解放することによって貢献することができます。

オートミューンベータ細胞破壊のマーカー

自己免疫プロセスは分子のトレイルを離れるので、多血糖が現れる前に、いくつかのマーカーが検出することができます。これらは、診断および予測ツールとして機能します。

入口のAutoantibodies

Autoantibodies(AAbs)は最も確立され、広く使用されているマーカーです。 彼らは診断を通じて臨床オンセットと持続前に数か月間現れます。 主なターゲットは次のとおりです。

  • グルタミン酸デカルボキシラーゼ65(GAD65)抗体 - 新規のT1D患者の60〜80%に存在します。それらは最も一貫して測定されたオート抗体であり、GAD65〜アルミワクチン試験で使用されます。
  • [インシュリンマ・アソシエート抗原2(IA‐2)抗体 - 症例の約60〜70%で発見された; より若い発症でより一般的。
  • [亜鉛トランスポーター8(ZnT8)抗体 - 患者の60〜80%で識別される。特に若い子供に有用で、時には最初に現れます。
  • [] 入口の細胞抗体(ICA)[ - 複数のターゲットを検出する従来のしかしより少ない特定の免疫蛍光灰。 ICA-陽性は元のスクリーニングツールでした。

オート抗体の現在では、病気リスクに強く相関しています。 2つ以上のAAbsを持つ個人は、10〜15年以内に臨床T1Dを開発する>80%のリスクを持っています。 AAbsのシリアルモニタリングにより、前症T1Dのステージングが可能になります。 1(≥2 AAbs、ノーモグリセミア)、ステージ2(dysglycemiaの≥2 AAbs)、およびステージ3(臨床診断)。 これらは、Autostradissssssssssssssssssssssglycemiaの有効性を検証する可能性があります。 これらは、これらの問題に対する適応症例は、例えば、Autostrade-Ass-Ass-Ass-Ass-Ass-Ass-Ass-Ass-Ass-Ass-Ass-Ass-Ass-Ass-Ass-Ass-Ass-Ass-Ass-Ass-Asprove-Ass-Ass-Ass-Ass-Ass-Ass-Ass-Ass-Ass-Ass-Ass-

遺伝マーカー

指摘したように、HLA のタイピングと非 HLA 遺伝子の変種は、高リスクで個人を識別することができます。遺伝子マーカーだけでは、進行中の自律性のための診断ではなく、高リスクの新生および見込み客の監視のための家族を選択するために研究およびスクリーニングで使用されます。HLA ‐ DR‐ 3 と家族歴の組み合わせは、早期検出プログラムのための強力な強化戦略を提供します。多発リスクスコアは、最大 100 の単核種と多相変異のポリゲノムを組み込むと、現在 0.80 予測領域の値を 0.80 達成します。

免疫細胞ベースのマーカー

より最近のアプローチは、直接、自動反応T細胞を検出することを目指しています。 MHC-tetramersを使用したアッセイは、インシュリン - 特異的またはGAD65 - 特異的なCD8 + T細胞を血液中に定量化することができます。 これらのT - 細胞応答は、しばしばAutoantibodyの状態と疾患活性に関連します。 しかし、それらは技術的に要求され、まだ臨床的慣行では除外されません。 フローシトメトリーパネルは、T細胞活性化マーカー(例えば、CD25、CD154)を測定する、およびT - は、血液を予測する危険性を予測することができます。

イメージングおよび機能マーカー

β細胞質量の非侵襲的イメージングは課題を残します。放射線標識のexendin-4(GLP-1受容体をターゲティングする)を用いた気体細胞の放出トーマグラフィー(PET)はベータ細胞を視覚化できますが、解像度と量子化は依然として進化しています。磁気共鳴イメージング(MRI)は、いくつかの症例ではインスルフィックを検出するかもしれませんが、感度は限られます。臨床設定では、C-ペプチドレベル[FLT]は、遺伝子検査を検査するために、他の検査対象細胞を識別するかどうかを示します。

バイオマーカーの生成

開発中のノベルマーカーには、ベータセルのストレス、ベータ細胞タンパク質の持ち出し、DNAメチル化の署名を反映した循環型マイクロRNAが含まれています。例えば、非メチル化インシュリン遺伝子(]]]INS[]])DNAはベータ細胞の進行中の死後に血液内で検出することができ、直接破壊を測定することができます。これらの「液体バイオ」アプローチは、最終的にAutopsybody Testingを補完する可能性があります。

診断の重要性とスクリーニングアプリケーション

入口のオート抗体の検出は、症状が現れる前にT1Dを診断する能力を変革しました。ドイツでは、現在、米国では「]TrialNet]」、およびFr1da)などの大規模なスクリーニングプログラムが、現在、リスクの相対的および一般的な人口の子供でテストされます。目標は次のとおりです。

  • 初期介入のためのプレシンプトマティックT1Dステージ(1と2)を識別します。
  • 糖尿病性ケトエイシス(DKA)を診断で防いでください。
  • 予防療法の臨床試験の機会を提供します。
  • 監視・管理に関する家族を教育します。

過血糖症を提示する患者のために、オート抗体(少なくともGAD65、IA‐2、およびZnT8)を測定することは診断の働きの一部です。 1つ以上のAAbsの存在は、自己免疫学とタイプ2糖尿病、成人(LADA)の過度の自己免疫糖尿病、または単性形態からT1Dを区別することを確認します。 この区別は、治療のパラダイムが大幅に異なるため、重要です。 T1Dは、他の薬剤を投与する一方、またはその他の薬剤を投与する必要があります。

アメリカン・糖尿病協会、小児および青年糖尿病(ISPAD)の国際社会、および世界保健機関は、疑わしい糖尿病、特に子供、肥満の成人、および家族歴のある人々と新しく診断された個人でAutoantibodyテストをすべての推奨します。診断で複数のAutoantibodiesを見つけることは、迅速なベータ細胞の損失と早期インスリン要件のより高い可能性を知らせます。さらに、糖尿病の人体の存在は、Lataを強調表示する機能として機能するかどうかを明らかにする必要があります。

費用対効果をスクリーニングすることは、オート抗体アッセイがより安く、多重になるにつれて改善されます。 Fr1daの調査では、DKAの減少と早期診断から品質の低下を考慮した際の一般人口スクリーニングが費用対効果が大きいと報告しました。

治療と将来の方向への影響

自己免疫ベータ細胞の破壊を理解することは、プロセスをハッキングまたは遅くすることを目的とした治療のための合理的な基礎を作成します。 過去10年間の主な進歩を見てきました。

免疫調節療法

T1D のオンセットを遅らせる唯一の承認された療法は ] のteplizumab、反 CD3 モノクローナル抗体です。 TN-10 試験では、teplizumab の単一の 14 日コースは、2～3 年の媒体による 3 T1D 段階への移行を遅らせました。 それは、効果器 T 細胞を調節し、調整 T 細胞を拡張することによって働きます。 その他の開発:

  • [Abatacept(CTLA‐4–Ig) - T細胞の共同刺激をブロックする。 新たに診断された患者のC-ペプチドの控えめな保存を示した。
  • [Rituximab](アンチCD20) - B細胞を枯渇; 過度にベータ細胞低下。
  • [Alefacept](LFA-3–Ig) - 対象メモリT細胞; もはや利用可能ではなく、証拠-of-concept成功。
  • []低用量のインターロイキン2 - 規制T細胞を高めることを目指し;フェーズII試験は、バイオマーカーの変更を示しています。
  • [抗原特異療法:経口インシュリンやGAD65-alumなどの、許容差を誘発するように設計されています。 最近、予防のための経口インシュリンの大規模なフェーズIII試験は、そのエンドポイントを満たすことができませんでしたが、サブグループ分析は将来の研究をガイドします。
  • []Baricitinib] - インターフェロン-ガンマ信号をブロックするJAK -阻害剤; 新規診断されたT1DにおけるフェーズIIの試験は、C - ペプチド保存を実証しました。

これらの介入はすべて、初期に使用した場合、術前または新しく診断されたウィンドウで最も効果的です。ベータ細胞の質量が失われる前に。これはスクリーニングとAutoantibodyの検出のための重要な必要性を強調します。

ベータ細胞再生と交換

すでにほとんどのベータ細胞を失っている患者のために、再生(例えば、β-like細胞への幹細胞の差分)または移植に焦点を合わせる努力。 ヒトの入口の移植は、インシュリンの独立性、免疫抑制およびドナーの不足分の限界を達成することができるが、その使用をカプセル化した幹細胞由来のベータ細胞は、臨床試験で、生涯免疫抑制なしで再生可能なソースを望むことができます。 細胞Vetex VXは、細胞を分解し、細胞を分解する細胞を、細胞を吸収する細胞を抑制する。 一部の細胞は、免疫抑制剤を投与する細胞を投与する。

複合療法と精密医療

免疫調節薬が長期的寛解を達成していません。現在の研究は、抗-CD3や、ベラパミルなどの代謝薬(ベータ細胞のストレスを軽減する)などの組み合わせ療法を探求しています。さらに、バイオマーカー駆動のストラテリファイ(例えば、オート抗体タイプ、遺伝子リスク、またはT-セルプロファイル)は、将来的にパーソナライズされたアプローチを可能にする場合があります。例えば、アダクトは、HLA遺伝子検査を検査する特定のモデルに効果的に作用する、HLA遺伝子検査を検査する効果が期待されると、HLA遺伝子検査は、特定のモデルを予測する遺伝子検査を検査するだけでなく、遺伝子検査や細胞の検査を検査する検査を検査するだけでなく、遺伝子検査や検査を検査する検査や検査を検査する検査や検査を検査する検査する検査や検査を検査する検査や検査を検査する検査や検査を検査を行うことができる。

結論: 道の頭

自己免疫ベータ細胞の破壊は、タイプ1糖尿病と病気の前の数年検出することができる強力な診断マーカーの定義の特徴です。 基本的なベータ細胞生物学から免疫のカスケード、それが後ろに残っている自動抗体まで、プロセスのあらゆるステップは早期診断、リスクの stratification、およびターゲットを絞られた介入の機会を提供します。 大規模なスクリーニングプログラムは、早期の診断と免疫療法を承認する最初の治療を、開始前に行うことが決定されます。 免疫療法は、もはや、免疫療法を予防することができないと、免疫療法は、免疫療法を予防する。 免疫療法は、免疫療法を予防する。

更に読むには、 []Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF)[ はスクリーニングと研究に優れたリソースを提供します。 [ American Diabetes Association ガイドラインには、自動抗体検査の推奨事項、 は、T1D を持つ人々 の相対的なスクリーニングを無料提供しています。 [[FLT:K] 臨床検査の推奨事項[FLT:] [FLT:] [FLT:] [FLT:] は、 [[FLT:] のチェックを標準:[FLT] [[FLT] [[FLT] [[FLT] [[FLT] ] ] ] ] と [[F] ] ] [[FLT:[FLT: [[F] ] のチェックします。 [[FLT: [[F] [[F] [[F] [[F] [[F] [[F] [[F] [[F] [[F