Vanadium 화합물과 실험 당뇨병 : 종합 개요

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역사 재단 : 의학의 바나듐

밴다드늄 소금의 생물학적 효과는 19 세기 이후 인식되어, 그들은 빈혈, 심필리, 및 결핵과 같은 조건을 위해 전적으로 사용 된 경우. 그러나, 바나듐 당뇨병 연구의 현대 시대는 1985 년 랜드 마크 연구 시작. Heyliger, McNeill 및 동료는 일반적으로 streptozotocin (STZ)-LTin-LTin-LTin-LTin-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-LT-

바나듐 화학 : 인슐린 미미믹의 기초

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인산염 아날로그 Behavior 및 효소 상호 작용

Vanadate는 효소 가수분해 또는 이동 반응 도중 인산염의 전환 국가를 밀접하게 닮은 안정되어 있는 trigonal bipyramidal 구조를 채택합니다. 이것은 발랄한 전이 상태 아날로그로 행동하기 위하여 바나드는 것을 허용하고, ] 단백질 티로신 포스파스 (PTPs) 의 활동 위치에 단단하게 결합합니다. 인산염과 비교해서, vanadate는 효과적으로 행동의 활동, 특히 인간적인 물질 대사의 변화에 있는 변화에 있는 변화의 변화에, 특히 상호 작용합니다.

연구에서 사용되는 일반적인 바나듐 화합물

연구자들은 수많은 바나듐 정립을 테스트하여 효능을 최적화하고 독성을 감소시킵니다. 가장 주목할만한 것은 다음과 같습니다.

  • Vanadyl 황산염 (VOSO]4]): 초기 인간과 동물 연구에 있는 가장 널리 이용되는 화합물. 그것은 수성 해결책에서 상대적으로 안정되어 있고 그러나 모세관 생물 다양성이 있습니다 (대략 10-15%).
  • 나듐 메타바디 에이트 (나보3]): 세포없는 시스템에서 고분자, 더 독성 및 더 적은 바이오 바닐 소금보다 사용. 그것은 더 강한 위장 자극을 일으키는 경향이있다.
  • Bis(maltolato)oxovanadium(IV) (BMOV):] lipophilicity와 흡수를 개선하기 위해 설계된 최초의 유기 복합체. BMOV는 더 넓은 치료 지수와 함께 당뇨병 쥐에 있는 바나닐 황산염 보다는 현저하게 더 높은 효능을 보여줍니다.
  • Bis(ethylmaltolato)oxovanadium(IV) (BEOV):] BMOV의 두 번째 세대 아날로그는 pharmacokinetic 속성을 개선했습니다. BEOV는 임상 개발에 입력했지만 기존 치료에 명확한 우월성에 위장 부작용 및 부족으로 인해 궁극적으로 중단되었습니다.
  • Vanadyl-Picolinate Complexes:] 동물 모델의 향상된 안정성과 감소 된 GI 독성을 보여주는 새로운 복합체, 미래 개발을 위한 유망한 방향을 나타냅니다.

분자 메커니즘 : 바나듐 미믹과 인슐린 동작을 강화하는 방법

Vanadium 화합물은 분자 표적의 협조한 네트워크를 통해 그들의 항 당뇨병 효력을 발휘합니다. 이 기계장치를 이해하는 것은 더 안전한 치료, 더 선정한 치료 개발을 위해 중요합니다.

단백질 티로신 인스포타세 1B (PTP1B)의 금지

PTP1B는 인슐린 신호의 주된 부정적인 규칙으로 작동하는 intracellular phosphatase입니다. 그것은 활성화한 인슐린 수용체 (IR) 및 인슐린 수용체 기질 1 (IRS-1), 효과적으로 신호를 종료하는 dephosphorylates를 dephosphorylates. Vanadate는 그것의 활동 위치에 있는 촉매 cysteine 잔류물에 연결해서 PTP1B를 금합니다. 이 억제는 LTTYrosine LTS-1를, IPO1B의 주요한 LTS-1B를 증가시킵니다: [1F]의 주요 발견에 있는 PTP1B는, TTP1B의 증가합니다.

PI3K/Akt 및 Downstream 대사 효력의 활성화

인슐린 수용체를 보호함으로써, 바나듐은 phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)를 활성화하는 IRS-1의 인화를 촉진합니다. 이 폭포는 Akt (Protein Kinase B)의 활성화로 지도합니다. Akt는 신진 대사 통제를 위한 중앙 노드, GLUT4 translocation, glycogen 종합 및 단백질 종합을 승진시키는, GLTONE [F]에 직접적인 혈장 활동에 공헌합니다. [F]는, 혈장에 있는 [F]를, 혈장에 있는 [F]를 승진시킵니다.

AMPK 활성화: Insulin 의존하는 통로

Vanadium은 세포 에너지 센서로서 기능하는 AMP 활성화 단백질 키아제 (AMPK)를 활성화 할 수 있습니다. AMPK 활성화는 인슐린 감도를 향상시키고 지방산 산화를 강화하고 근육에서 포도당 섭취를 자극합니다. 이 메커니즘은 PI3K / Akt 통로에서 구별되며 인슐린 수용체를 유발하지 않습니다. 이 이중 규정 - 뼈 인슐린 의존성 및 독립적 인 - 반다리듐은 암흑의 실험을 위해 강력한 실험을 증가시킵니다.

GLUT4 전사 및 Transcriptional 규정

골격 근육과 부종 조직에서 바나듐 신호의 궁극적 인 효과는 GLUT4 포도당 운송업자]의 전이입니다. intracellular storage vesicles에서 플라스마 막. 이것은 혈액에서 혈당을 맑게하기 위해 이러한 조직의 용량을 증가시킨다. 또한, 바나듐은 유전자 표현에 영향을 미치는 영향 : 그것은 GLUT4[LTLT][LT:][LT:3]][LT]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]][F:3]]]]]]]]]]]]][F:3]]]]]]]]]]]]]]]:3:3

Preclinical Evidence: 동물성 모형 연구

vanadium의 항 당뇨병 효과에 대한 전임 증거는 다양하고 다양한 동물 모델에 대한 연구의 수십 년 이상 축적됩니다.

유형 1 당뇨병 모형 (STZ 유도하는)

Streptozotocin (STZ)는 절대 인슐린 부족의 모형을 창조하는 표백한 beta 세포를 파괴합니다. 바나듐 화합물은 일관되게 낮은 혈액 포도당, 감소 polydipsia 및 polyuria를 일관되게 하고, 부분적으로 이 쥐에 있는 체중 감소에 대하여 보호합니다. 중요하게, 바나듐은 이 모형에 있는 인슐린 분비를 자극하지 않으며, 그것의 활동을 주변에 있는 인슐린 신호 및 포도당 물질 대사의 수준에 일으키는 원인이 됩니다. BMOV는 12 주 동안, TMOV와 함께 12 주 동안 지속될 수 있습니다.

Type 2 Diabetes 모델 (고층 다이어트 및 유전)

높은 비타민 (HFD) - 유도 된 비만 및 인슐린 저항하는 쥐에서, 바나듐 화합물은 포도당 포용력을 개량하고 30~50%에 의하여 인슐린 감도를 증가합니다. Zucker diabetic 지방 (ZDF) 쥐와 비/ob 쥐 쇼 감소를 포함하여, 감소된 트리글리세라이드 및 LDL 콜레스테롤과 같은 유전 모형에 있는 연구. 몇몇은, 몇몇은 에너지에서 몇몇 에너지 증가를 통해, 몇몇은 증가하는 몇몇 모형에 있는 몇몇 에너지 증가를 통해, 그러나, 몇몇은 증가한 에너지 증가를 통해 증가합니다.

Lipid Metabolism 및 염증에 미치는 영향

붕소, 바나듐 화합물은 지질 단면도에 유리한 효력을 발휘합니다. 바나듐 처리는 플라스마 triglycerides와 총 콜레스테롤을 감소시킵니다. 이 효력은 아세틸 코카 carboxylase (ACC)를 억압하고 지방산 산화를 강화하는 AMPK 활성화를 통해서 매체로 입니다. 바나듐은 또한 콜레스테롤 생합성에 있는 HMG-CoA 환원 효소를 금합니다. 게다가, 바나듐은 항염증제의 항염증제, 이 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항

임상 번역: 인간 연구 및 도전

인간에게 유망한 동물의 결과를 전달하는 것은 관용 문제와 좁은 치료 창 때문에 도전해 왔습니다.

I 및 Phase II 시험

Joslin Diabetes Center의 골드 미세 및 여전히 동료는 가장 엄격한 인간 평가를 실시했습니다. 그들은 최대 6 주 동안 2 당뇨병을 가진 환자에게 vanadyl 황산염 (50-150 mg / day)를 관리했습니다. 결과 hepatic 및 주변 인슐린 감도에 가장 향상된 결과를 보여주었습니다. 빠른 플라즈마 포도당 수준이 감소하고, glycemic 제어는 일부 환자에서 개선되었습니다. 그러나, 재판은 폐막증의 부작용으로 인해 높은 하락율을 경험했습니다. [V]는 다음과 같은 부작용을 나타냅니다. [V] : 혈장 및 식염증 (C) : 혈장 및 혈장 효과 (C) :

Dose 최적화 및 Bioavailability

좁아진 치료 창은 임상 사용에 대한 주요 장벽입니다. 효과적인 복용량은 종종 독성 복용량에 가깝습니다. 장기 안전 데이터는 뼈, 간, 신장에 대한 조직 축적에 대한 우려를 증가시키고 있습니다. 바듐의 가난한 구두 생물 이용 (대략적으로 5 - 15% 가장 복잡 한)은 GI 자극을 증가 높은 구두 복용량을 necessitates. Enteric 코팅 및 나노 입자 전달 시스템은이 임상적 인 주소에 대한 탐구되고있다. 그러나 여전히이 임상적 인 주소는 여전히 필요합니다.

관찰 연구 및 안전 Concerns

, 장기 임상 시험은 실시되지 않았습니다, 그래서 인간에 있는 바나듐의 효능 그리고 안전에 관하여 결심한 결론은 elusive 남아 있습니다. 이 발견이 치료 사용을 통제하기 위하여 직접 번역할 수 있는 그러나 산화 응력, 신장 손상 및 잠재적인 발암성의 위험 강조 강조 위험에 있는 바나듐 유독성의 사례 보고.

안전, 독성 및 현재 규제 상태

바나듐은 검은 후추, 쉘어, 곡물과 같은 식품에서 자연적으로 존재하는 흔적 요소이지만, 그것은 보편적으로 인간에 대한 필수 고려되지 않습니다. 높은 섭취는 위험 할 수 있습니다.

위장 독성

이 가장 빈번하고 복용량 제한 부작용입니다. 증상은 가혹한 설사 및 복부 통증에 온화한 메스꺼움 범위입니다. 메커니즘은 위장 점막의 직접 자극과 전자 균형과 방해를 포함한다. 캡슐화 또는 엔코트 코팅은 증상을 감소시킬 수 있지만 종종 흡수를 교체, 잠재적으로 효능을 감소시킵니다.

산화 스트레스와 세포 독성

Vanadium, 특히 V5+ 형태는, redox 순환을 통해 민감 산소 종 (ROS)를 생성할 수 있습니다. 이것은 지질 peroxidation, DNA 손상 및 mitochondrial 기능에 지도할 수 있습니다. 치료 신호 (PTP1B 금지)와 독성 신호 (ROS 발생) 사이 균형은 민감하고 복용량 의존합니다. 몇몇 학문은 vanadyl (V[FLT:]를 위해, 밴딩 (FLT:2F)를 위한 더 적은 발달을 위한 바싹 (FLT:3)입니다.

Tissue 가속

Chronic 관리는 뼈, 신장, 간 및 스플렌에서 바나듐 축적으로 이어집니다. 뼈에서, hydroxyapatite에 인산염을 위한 바나듐 대용품은, 뼈 조밀도 및 재조명에 잠재적으로 영향을 미치. Renal 독성은 이미 신장 기능을 손상할지도 모르다 당뇨병 환자에서 중요한 관심사, 특히입니다. 제거를 강화하는 킬레이트 전략은 조사되고 그러나 임상적으로 적용되지 않습니다.

규제 상태

바나듐 기반 화합물은 세계 어디서나 당뇨병 치료에 대한 규제 승인을 받았습니다. 바나듐 화합물은 일반적으로 만성 사용을위한 안전한 (GRAS)로 인식되지 않습니다. 그러나 매우 낮은 복용량 바나듐 보충제 (일반적으로 <10 mg / vanadyl 황산염의 일)은 식이 보충제로 사용할 수 있지만, 그들의 효능은 장기 사용을위한 비보호 및 안전이 수립되지 않습니다.

현재 연구 Frontiers 및 미래 방향

장애에도 불구하고, vanadium 기반 치료법으로 연구는 생물학적 활동을 유지하면서 안전 프로파일을 개선하는 데 강한 초점이 계속됩니다.

Novel Coordination Complexes, 중국

트라플란은 트라플란산과 트라플란산을 함유한 트라플란산을 함유한 트라플란산을 함유한 트라플란산을 함유한 트라플란산을 함유한 트라플란산을 함유한 트라플란산을 함유한 트라플란산을 함유한 트라플란산을 함유한 트라플란산을 함유한 트라플란산을 함유한 트라플란산을 함유한 트라플란산을 함유한 트라플란산을 함유한 트라플란산을 함유한 트라플란산을 함유한 트라플란산을 함유한 레이트로 레이트로 레이트로 레이트를 함유한 갖는다.

나노기술 기반 납품 시스템

, 고분자 나노 입자, 또는 mesoporous 실리카 납품 체계에 있는 캡슐에 넣는 vanadium 화합물은 GI 트랙터를 보호하고, 흡수를 강화하고, 지속적인 방출을 제공합니다. 최근 학문은 바나듐 적재한 nanoparticles가 더 나은 glycemic 통제를 현저하게 몇몇 위장 부작용을 달성한다는 것을 나타냅니다. 예를 들면, 바나듐은 PLGA nanoparticles에서 캡슐에 넣었습니다 GI 자극에 있는 50% 감소를 보여주고 있습니다. , 또는 묽게 한 표식은 더 많은 nanoparticles에 있는 나노 입자를 강화할 수 있었습니다.

Synergistic 조합 전략

다른 대리인을 가진 낮은 복용량 바나듐을 결합하는 것은 독성을 극소화하는 동안 이익을 확대할 수 있었습니다. 연구자는 metformin와 GLP-1 수용체 주작동근과 결합했습니다. 낮은 복용량 바나듐은 metformin에 의하여 보여주었습니다 첨가물 또는 synergistic 효력은 insulin 저항하는 쥐 모형을 낮추기 위하여, 혼자서 높게 복용량 바나듐 보다는 더 적은 부작용과 더불어, insulin 저항하는 쥐 모형을 낮추기 위하여, 몹니다. N 아세틸론 같이 산화 방지제를 가진 조합은 또한 산화를 억제하는 긴장을 일지도 모릅니다.

Insulin Signaling의 Probe로 바나듐

바나듐이 임상 치료가 결코되지 않는 경우에도 연구 도구가 불균형으로 사용. 바나듐 화합물은 인슐린 신호 통로를 파괴하는 데 도움이, 특히 PTP1B 및 AMPK의 역할. 그들은 또한 인슐린 수용체를 우회하는 것을 입증 인슐린 저항의 연구에서 사용된다. 이 지식은 다운 스토스트의 특정 작은 분자 활성제의 개발을 알려줍니다.

의약

밴듐 화합물은 항 당뇨병 대리인의 가장 매혹적인 실험적인 종류의 한개 남아 있습니다. 직접 PTP1B를 금하고 인슐린 의존하고 독립적인 신호 통로 둘 다 활성화하는 능력은 유형 2 당뇨병에 있는 많은 일반적인 저항 점을 우회하는 유일한 기계장치를 제안합니다. 독성과 좁은 치료 창이 강력한 임상 사용을 방지하는 동안, 바나듐은 약한 화학과 약 발달을 인도하기 위하여 계속합니다. 밴다드륨의 미래는 당뇨병에 있는 배아리학의 개념을 위한 더 안전한, 그리고 더 안전한 실험적인 공구를 위한 더 안전한 변화가 있습니다.