유체 리노베이션 및 Edema 위험에 대한 Pioglitazone의 영향

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Pioglitazone의 행동의 메커니즘

Pioglitazone는 peroxisome proliferator 활성화된 수용체 감마 (PPAR-γ), 아포루스 조직에서 전적으로 표현된 핵 수용체를 exerts, 또한 골격 근육, 간 및 혈관 내피성에서 출석하. PPAR-γgenesis 활성화는 adipocyte 차별화를 승진시키고, 지방산 통풍을 증가시키고, 근육, 간 및 혈관 내피성 내피성에서 인슐린 약한 glucose를 증가합니다. 이 근육은 또한, 근육과 뼈의 다른 혈당성 효력 및 다른 근육의 발달을 감소시키기 위하여, 그리고 계속합니다.

PPAR-γ 활성화는 이온을 모으는 신장에 있는 활성화는 나트륨 reabsorption와 물 보유를 승진시키는 epithelial 나트륨 수로 (ENaC)의 표피를 증가합니다. 관 내피질에서, PPAR-γ 자극은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 증가 모세관 침투성 및 간질 액체 축적을 통제합니다. 게다가, pioglitazone는 인슐린 약한 혈관 내피질을, 감소시킵니다 (혈당)의 추가적인 양을 증가하는 세포질의 증가하는 세포질량 (혈당)를 감소시킵니다.

유체 보유 및 Edema의 Pathophysiology

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Pioglitazone과의 Edema의 유형

Peripheral edema: 발목, 발, 다리의 붓기; 모노 요법 환자의 5-15%에서 발생하는 가장 일반적인 발표.
일반화 된 edema: 더 넓은 유체 축적, 종종 급속 중량 증가 (≥2-3 kg 일 ~ 주).
Pulmonary edema: 특히 심장 마비 또는 그 수신을 가진 환자에서 심각한 합병증.

에드마의 묘기

의원은 종종 1 + 4의 규모에 대한 주변 부종을 등급을 매겨 깊이와 앉아의 지속 시간을 기반으로합니다. 밀드 (1 +) 부종은 투여 감소와 식이성 나트륨 제한에 반응 할 수 있으며, 심한 (2 + 4 +) 부종에 대한 중등은 특히 부종 또는 체중 증가와 함께 부종의 불확실과 유해성 치료의 시작을 유발합니다.

Mechanisms Linking Pioglitazone 에 에 Edema

pioglitazone 유도된 유동성 보유의 병상은 다단계입니다:

레날 나트륨 리 흡수: PPAR-γ 활성화에서 수집 덕트 직접 증가 ENaC 표현과 활동, 강화 나트륨 및 물 흡수. 이 메커니즘은 edema의 용량 의존적 성격을 설명합니다.
Vascular permeability: VEGF 및 다른 angiogenic 요인의 과규율은 모세관 누출을 증가시키고, interstitial 공간에 extravasate를 허용하.
Hemodynamic effect: Insulin-mediated vasodilation은 효과적인 동맥혈량을 낮추는 체계적인 관 저항을 감소시킵니다. 이 방아쇠는 더 유동성 보유에 지도하는 RAAS와 항생 호르몬 (ADH) 분비의 보상 활성화를 감소시킵니다.
Plasma 볼륨 확장: 결합된 신장과 혈관 효과는 표준 복용량을 가진 6-8%의 평균 플라스마 볼륨 증가에서 결과, 이는 감염성 개인에 있는 심장 실패를 예측할 수 있습니다.

유체 보유 위험 요인

모든 환자는 부종을 개발하지; 개별 수용성 유전자, 임상 및 약리학 요인에 따라 다릅니다. 주요 위험 요인은 다음과 같습니다 :

프리미엄 심박수: 특히 뉴욕 하트협회(NYHA) 클래스 III 또는 IV, 관용 메커니즘이 이미 손상된 곳. 피오글라타존은 심근 심박수 (NYHA 클래스 III/IV) 환자에서 금기된다.
제약제: 인슐린 (15-20 %에 대한 위험 증가), NSAID, 칼슘 채널 차단제, 코르티코스테롤, 그리고 Pregabalin/gabapentin는 유동성 보유를 전위할 수 있습니다.
높은 pioglitazone 복용량: 45 mg/day confers 15 mg 또는 30 mg 보다는 더 중대한 위험.
올해 나이 (≥65 년): 감소된 신장 예비, 감소된 심장 수락, 및 polypharmacy 증가 취약점.
만성 신장 질환 (CKD): 유해 나트륨 증설은 유체 과부하를 증폭; 고급 CKD (eGFR <30 mL/min/1.73 m2)에 있는 pioglitazone을 부피 확장의 한정된 글리세라이드 이익 그리고 더 높은 위험 때문에 피하십시오.
Obesity (BMI ≥30 kg/m2): 만성 저급 염증, 내분비 장애 및 증가된 플라스마 볼륨과 관련.
여성 성: 메타 -analyses는 여성에 1.5-를 2 배 더 높은 불용성을 보여주고, 체 조성과 유체 균형에 대한 호르몬 영향에 대한 신체적 구성과 호르몬 영향에 대한 가능성이 있습니다.
Genetic polymorphisms: PPAR-γ(예: Pro12Ala) 및 ENaC subunits의 Variants는 미분투가 아직 일상이 아닌 다른 자질에 연결되었습니다.

임상적 증거 및 Epidemiology

여러 무작위 통제 된 재판 및 메타 -analyses는 부종 위험을 정량화했습니다. [[FLT : 0]]] Diabetes Care[FLT : 1]에 출판 된 랜드 마크 메타 - 아마토 분석은 위약 또는 활성 비교하여 pioglitazone과 부종에 대한 부종에 대한 2.27 (95% CI 1.91-2.70)의 상대적 위험을보고했습니다. 위험은 환자가 대뇌 (DLT 비율, 3.2 % CI), 심장 질환 (DNA), 심장 질환 (DNA), 심장 질환 (DNA), 심장 질환 (DNA), 심장 질환 (DNA), 심장 질환 (DNA (DNA), 심장 질환), 심장 질환 (DNA (혈관), 심장 질환), 심장 질환 (경부 질환 (경부 질환), 심장 질환 (경부, 심장 질환), 심장 질환 (경부 질환), 심장 질환 (경부 질환), 심장 질환 (경부 질환 (경부 질환), 심장 질환 (경부 질환 (경부 질환), 심장 질환 (경부 질환), 심장 질환), 심장 질환, 심장 질환, 심장 질환, 심장 질환, 심장 질환

]Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1,200명의 환자를 분석하고, edema가 남성 (7%)보다 더 일반적이라고 발견했다. 정확한 이유는 불임이지만 신체 구성 및 호르몬 영향에 대한 성 차이에 대한 반응을 다시 할 수 있습니다. 890 환자의 별도의 전망 코호트는 폐경기가 12 개월 동안의 영향을 미칠 수 있다고 발견했다. 특히, 환자는 12 %의 심장 질환에 대한 영향을 받지 않고, 특히 환자의 위험에 대한 위험에 대한 영향을 받지 않은 경우, 12 %의 전반적 인 대처가 필요합니다.

임상발표 및 차분 진단

Pioglitazone 유도한 edema는 전형적으로 치료의 첫번째 4~8 주 안에 개발합니다 그러나 복용량 신장 후에 나중에, 특히 일어날 수 있습니다. 환자는 구두 견고, 반지 견고, 또는 체중 증가를 증가하는 보고할지도 모릅니다. 더 낮은 extremities에 있는 검사, 양측 edema는 복도입니다. Unilateral edema는 깊은 정맥 혈전증 (DVT), cellulitis, 또는 림프종을 위한 suspicion를 올리는 것을.

중요한 차동 진단은 다음을 포함합니다:

제스트 심박수 (HF): 높은 배압, 폐 혼잡, S3갤롭에 의해 구별; 종종 echocardiography를 필요로한다.
Chronic venous insufficiency: 일반적으로 정맥, 피부 hyperpigmentation, 및 lipodermatosclerosis에 의해 동반.
Nephrotic 증후군: 주변 부종, 서리 소변, 그리고 hypoalbuminemia.
Cirrhosis: ascites, 거미 angiomas, asterixis.

HF의 임상 서사시가 높을 때, 급속한 체중 증가 >2 kg 이상 1 주, exertion에 dyspnea, 또는 Orthopnea는 BNP 또는 NT-proBNP 테스트를 즉시 평가합니다. Pioglitazone는 더 많은 평가가 완료될 때까지 withheld되어야 합니다.

위험 관리: 임상 전략

의료 제공자는 유체 유지를위한 잠재적 인 pioglitazone의 석류 혜택을 균형 잡히어야합니다. 위험 완화에 대한 현명한 접근은 권장됩니다.

전처리 평가

심혈관과 신장 상태의 철저한 평가가 시작되기 전에 pioglitazone은 필수입니다. 심장 마비 (특히 NYHA III / IV)의 역사 환자는 제외되어야합니다. 기본 중량, 주변 부종, 혈청 크레아틴, 추정된 유황 여과 비율 (eGFR), 전해질 및 간 기능에 대한 보조. 심장 마비가 의심되거나 알려진 경우, echocardiography를 고려하십시오. 긴 경구 및 경구 환자의 비교를 피하십시오. 긴 경구 및 경구적인 경구를 위한 비경 및 경구적인 경구적인 경구적인 경구를 피하십시오.

전략을 도우는

가장 낮은 효과적인 복용량 (15 mg 한 번 매일)와 titrate는 glycemic 응답 및 관용에 천천히 기초를 두었습니다. 어떤 위험 요인을 가진 환자에 있는 45 mg의 즉시 사용을 피하십시오. SGLT2 억제물에 pioglitazone를 결합하는 것은 경향적인 학문이 부족하더라도 SGLT2i의 diuretic 효력 때문에 유동성 보유를 강화할지도 모릅니다.

치료 중 모니터링

일반적으로 후속 방문은 체중 측정, 부패 부종, 및 증상 조회 (dyspnea, orthopnea, 피로)에 대한 다리 검사를 포함해야합니다. 미국 당뇨병 협회는 초기적으로 부종을 검사하는 것이 좋습니다. 단속 기간 동안 2 ~ 3kg을 초과하는 모든 체중 증가는 즉각적인 평가를 보장합니다. 환자는 매일 자기 무게를 측정하고 빠른 이익을보고하는 데 권고해야합니다. 저 나트륨 (≤300 mg), 분진 (300 mg), 분진 (300 mg), 분진 (300 mg), 혈소판 (300 mg), 혈소판 (300 mg).

Edema의 관리는 때 Occurs

당 감소: 45 mg에서 30 mg 또는 15 mg에 pioglitazone를 낮추는 것은 2~4 주 안에 온화한 부종을 해결할지도 모릅니다.
Diuretic Therapy: 루프 디어틱(예: furosemide 20–40 mg daily)은 유체 하중을 감소시키고, 전기적 인 교향과 볼륨의 depletion을 방지하기 위해 신중하게 사용되어야 합니다. Thiazides는 TZD 유도 된 edema에 더 적은 효과적입니다. 1 차 메커니즘은 반복 diuretictics, 수집 덕트에 신장 나트륨 보유 때문에 더 효과적으로 대상을 반복합니다.
Discontinuation: edema persists 또는 더 나쁜 복용량 감소 및 diuretics에도 불구하고, 특히 심장 실패가 의심되는 경우에, pioglitazone는 멈추어야 합니다. Edema는 일반적으로 2-4 주의 중단 안에 해결합니다.
] 대체 에이전트에 스위치: 고려 SGLT2 억제제 (empagliflozin, dapagliflozin), GLP-1 수용체 주작동근 (semaglutide, liraglutide), DPP-4 억제제 (sitagliptin, linagliptin), 또는 sulfonylureas, 환자 프로파일에 따라. SGLT2 억제제, 에멀젼, 환자의 강한 이익을 위해 강한 이익을 촉진.

특수 인구

Elderly 환자

환자는 ≥65 년 자주 신장 기능 및 여러 보조제를 감소했다. 피오 글 라타 존은 15 mg에서 신중한 복용량 에스컬레이션을 가진 시작되어야한다. 노인 환자의 에디마 발현은 임상 시험에서 약 15 ~ 20 %입니다. 관절염 통증을위한 NSAID의 사용은 최소화해야합니다.

만성 신장 질환 환자

Pioglitazone는 액체 하중 초과의 한정된 효험 그리고 증가된 위험 때문에 진보된 CKD (eGFR < 30에서 추천되지 않습니다. 온화한 형태에 CKD (eGFR 30-59)에서, 낮은 복용량 및 가까운 감시는 필요합니다. SGLT2 억제물 (eGFR > empagliflozin를 위해 20) 또는 GLP-1 수용체 주작동근과 같은 대체 대리인은 수시로 선호됩니다.

심장 실패 환자

피오 글 라타 존은 NYHA 클래스 III / IV 심박상에서 금기적이다. NYHA 클래스 I / II 또는 천문학적 인 왼쪽 ventricular 역기능 환자에서, decompensation의 위험은 여전히 상승된다. 이러한 개인의 피오 글 라타 존을 시작하기 전에 심혈관 상담을 고려하십시오. 2023 ACC /AHA 심장 마비 가이드 라인은 심장 마비 또는 구조적 심장 질환의 역사와 환자의 TZD를 피하는 것이 좋습니다.

T2DM의 Pioglitazone에 대안

edema와 심장 실패 관심사를 주기, 대안 포도당 상승 대리인은 종종 susceptible 개인에서 선호됩니다. Metformin는 첫번째 선을 남아 있습니다, 그러나 추가 치료가 필요하다면, 뒤에 오는 선택권에는 최소한도 유동성 관련 부작용이 있습니다:

SGLT2 억제제: empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin. 그들은 심장 마비와 심장 마비 병변을 감소, 심장 마비에 대 한 환자에 대 한 이상. 그들은 또한 느린 CKD 진행.
GLP-1 수용체 주작동근: semaglutide (주사할 수 있는 구두), liraglutide, dulaglutide, tirzepatide (dual GIP/GLP-1). 그들은 액체 균형에 중립 또는 호의를 베푸는 효력이, 중요한 불리한 심장 혈관 사건을 감소시키고, 체중 감소를 승진시킵니다.
DPP-4 억제제: sitagliptin, linagliptin, saxagliptin, alogliptin. 일반적으로 낮은 edema 위험으로 잘 견딜 수 있지만, 효능이 가장 겸손합니다. Saxagliptin는 심장 마비 병변 경고를 운반하므로 linagliptin 또는 sitagliptin는 선호 될 수 있습니다.
Sulfonylureas (glipizide, glimepiride) 및 meglitinides (repaglinide): 직접 유체 효과 없음, 그러나 hypoglycemia 및 체중 증가 위험을 나릅니다. 그들은 싼 선택권을 남아 있습니다.

환자가 SGLT2 억제제와 조화하여 유체 우려, 저 복용량 pioglitazone (15 mg)에 관계없이 TZD가 위험과 혜택을 균형 잡힐 수 있지만 엄격한 증거가 제한됩니다. American Diabetes Association Standards of Medical Care]는 이러한 고려 사항을 통합하는 약물 선택을위한 업데이트 된 알고리즘을 제공합니다.

환자 교육 및 자기 훈련

지식이 중요 한 환자를 강화. 그들은에 지시 해야 한다:

매일 또는 적어도 일주일에 두 번씩 무게를 달고 급속한 이득 (예를들면 > 1kg 하룻밤 또는 > 주에 2.5kg)를보고하십시오.
발목, 발, 손에 붓기를 체크하십시오. 평소 신발이나 반지가 단단해지는 것을 주의하십시오.
고소성 식품 (처리 된 고기, 통조림 국수, 빠른 음식) 및 제한 알코올 섭취를 피하십시오.
그들은 새로운 또는 숨의 더 나쁜 부족을 경험하는 경우 그들의 공급자를 통지, 특히 평평한 (orthopnea)를 lying, 또는 그들은 공기 (paroxysmal nocturnal dyspnea)를 위해 가스를 파는 경우에.
pioglitazone를 갑자기 멈추지 마십시오; 복용량 조정은 진료소에 의해 안내되어야 합니다.

심장 마비의 경고 징후에 대한 명확한 통신은 병원화를 방지 할 수 있습니다. 인쇄 가능한 "보내기에 증상"리스트는 클리닉 방문 중에 유용 할 수 있습니다. 또한 체중 감량 및 온건한 활동이 인슐린 감도를 개선하고 필요한 pioglitazone 복용량을 줄일 수 있음을 알려줍니다.

미래 지향과 의문

연구는 액체 보유를 승진 없이 인슐린 감각적인 효력을 유지하는 PPAR-γ-sparing TZDs로 계속합니다. 선택적인 PPAR-γ modulators (SPPARMs)는 초기 발달에 있습니다, 그러나 아무도 승인되지 않습니다. 게다가, edema의 유전적인 예측자는 개인화한 선행을 허용할 수 있었습니다. 그 때까지, clinicians는 주의깊은 위험 stratification 및 감시에 의존해야 합니다.

Emerging 증거는 Finerenone (비스테로이드 수용체 길항근)를 가진 pioglitazone를 결합하는 것을 건의합니다 ENaC upregulation를 막기해서 유동성 보유를 감소시킬지도 모릅니다. 그러나, 이 조합은 가이드 라인 개정되지 않으며 더 학문을 요구합니다.

의약

Pioglitazone은 유형 2 당뇨병을 관리하는 유력한 인슐린 sensitizer를 남아 있습니다, 그러나 유동성 보유와 edema를 가진 협회는 vigilant 위험 평가 및 감시를 요구합니다. PPAR-γ 수용체에 약의 효력, 신장 나트륨 취급 및 관 침투성은 취약한 환자에 있는 decompensated 심장 실패로 진전할 수 있는 유동성 불균형의 예측 가능한 본을 창조합니다. 높은risk 개인을 식별해서, 더 낮은 복용량을 채택해서, 환자의 궤란을 가진 근본적인 접근을, 그리고 확증하는 것은 인슐린의 확고한 접근을 지킬 수 있습니다. [1]

참고

1. 미국 식품 의약품 관리. Actos (pioglitazone) 사전 정보. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda docs//2019label/021073s057lbl.pdf]

2. 미국 당뇨병 협회. 9. 의약학은 글리세라이드 치료에 접근합니다: 당뇨병에 있는 의학 배려의 기준 - 2024년. 당뇨병 배려 2024년;47년 (Suppl 1):S158–S178. ]https://doi.org/10.2337/dc24-S009

3. 장 H, 왕 Y, Liu J. Pioglitazone 유도 된 edema : 무작위 제어 재판의 체계적인 검토 및 메타 분석. J Clin Endocrinol Metab 2020;105(5):dgaa042. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa042

5. Heymsfield SB, Reitman ML, Smith RG 등. pioglitazone 유도 유체 보존에 체중 감량과 나트륨 금지의 효과. Diabetes Obes Metab 2022;24(4):701–709. https://doi.org/10.1111/dom.14630