갑상선과 당뇨병 사이의 유전 적 성 Overlap : 심층적 인 모습

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Hypothyroidism의 유전 분지

갑상선 호르몬 생산에서 갑상선 결과. 가장 일반적인 원인은 갑상선 (하시모토의 갑상선염)의 autoimmune 파괴이지만, 갑상선 결함, 요오드 결핍 및 iatrogenic 요인도 기여합니다. 당뇨병에 더 간접적 인 여러 유전자의 갑상선에 대한 관할권, 많은.

  • TSHR (thyroid-stimulating Hormone receptor): 이 유전자의 변위 TSH 신호, 갑상선 성장 및 호르몬 종합에 있는 Variants 특정. ]]TSHR에 있는 단 하나 핵 polymorphisms (SNPs)는 증가한 TSH 수준과 더 높은 위험과 관련이 있습니다.
  • PAX8: 갑상선 광각에 대한 비문 인자. ‐의 기능 mutations 원인 대장갑상선, 일반적인 변형은 일반 인구에서 TSH를 높일 수 있습니다.
  • FOXE1 (TTF-2): 갑상선 개발 및 마이그레이션에 참여; 다형도 장애와 관련이 있으며, 갑상선 발기증과 갑상선염의 위험이 증가합니다.
  • HLA-DR3과 HLA-DQ2]: 하라모토의 갑상선염에 가장 강한 유전적 위험 요인 중 가장 강력한 요소 중 하나인 주요 histocompatibility complex(MHC) 클래스 II 앨레를 제시한다. 그들은 면역 반응을 유발하는 T 세포에 갑상선 autoantigens를 제시한다.
  • CTLA4 (cytotoxic T‐lymphocyte‐associated Protein 4) 및 PTPN22] (단백 tyrosine phosphatase non‐receptor type 22): 이러한 immunoregulatory genes는 자기 관용에 중요 한. CTLA‐4 함수를 감소 하는 배리제는 T‐lymphocyte-associated disease)를 포함:3]
  • TPO 과 ]TG: 갑상선 peroxidase와 thyroglobulin을 인코딩하는 유전자. 이 단백질에 대한 Autoantibodies는 Hashimoto의 질병의 복도, 특정 변형은 항체 생산을 증가.

게놈 넓은 협회 연구 (GWAS)는 또한 ]MAGI3, VAV3], BACH2]], hypothyroidism의 polygenic 성격을 강조.

당뇨병의 유전율

당뇨병 mellitus는 두 가지 주요 형태를 무시합니다. 유형 1 (췌장 베타 세포의 자동 파괴) 및 유형 2 (진균 베타 세포 발 기능에 대한 내성). 둘 다 강력한 유전 성분이, hypothyroidism과 과잉하는 몇몇 있습니다.

유형 1 당뇨병

  • HLA-DR3/DR4-DQ8: T1D의 퇴적 클러스터링의 최대 50%를 위한 이러한 해체계계계. HLA 클래스 II는 Hashimoto의 갑상선염에 대한 위험을 증가시키는 동시에 T1D에 대한 예방을 설명합니다.
  • INS] (인슐린 유전자): 흉내진 반복(VNTR)은 흉내진 영역에서 인슐린 표현에 영향을 미치는 영향에 영향을 미칩니다. 짧은 VNTR은 중앙 공차를 줄이고 T1D 위험을 증가시킵니다.
  • CTLA4 과 ]PTPN22]: 자가성 갑상선 질환과 공유, 이러한 유전자는 면역 장애의 일반적인 통로를 갖는다. ]PTPN22] R620W 변형은 T1D 갑상선과 갑상선의 가장 일관성있는 비 헥스 위험 요소 중 하나입니다.
  • IL2RA (CD25): IL‐2 수용체의 알파 서브 유닛을 인코딩, 규제 T‐cell 개발 및 기능에 중요한. Variants 임계 Treg homeostasis, polyglandular autoimmunity에 기여.
  • SH2B3: 시토신 신호의 부정적인 조절; 손실 ‐의 기능 변형은 T1D와 갑상선의 두 위험 증가.

유형 2 당뇨병

  • TCF7L2: 대부분의 복제된 T2D 위험 변종. 그것은 췌장 베타 세포에서 Wnt 신호 및 임계 인슐린 분비를 변경합니다. 흥미롭게도, TCF7L2]]는 또한 갑상선 호르몬 수용체 신호에 영향을 미치고, 잠재적으로 갑상선에 연결.
  • PPARγ: Pro12Ala 변종은 수용체 활동과 인슐린 감도를 감소시킵니다. 운반대는 T2D에 대한 온화한 방어적인 효력이 있고 thiazolidinediones에 변한 응답이 있을지도 모릅니다.
  • FTO: 지방량과 에너지 지출의 규정을 통해 비만과 인슐린 저항에 연결. 일부 연구는 FTO]]의 변형도 갑상선 함수를 수정한다.
  • KCNJ11 과 ]ABCC8: 이 유전자는 베타 셀에 ATP 과민한 칼륨 채널의 하위 단위를 인코딩합니다. Variants는 인슐린 분비 및 sulfonylurea 응답에 영향을 미칩니다.
  • CAPN10: 포도당 물질 대사에 관련된 칼파인 증식. UCSNP‐43 변형은 확인된 최초의 T2D 위험 다형성 중 하나였다.

로시의 수십 개를 결합한 폴리진의 위험 점수는 이제 중점 정확도 (]NEJM study)와 유사한 접근법이 저하 갑상선을 위해 개발되고 있습니다.

공유 유전 경로 및 Autoimmunity

갑상선과 당뇨병 사이의 유전 링크를 위한 가장 compelling 증거는 HLA 지구에서 크롬 6. 특정 HLA 클래스 II haplotypes-particularly DR3-DQ2 및 ]DR4-DQ8]----increase the risk of the 갑상선 및 갑상선의 이러한 갑상선에 대한 갑상선의 존재는 이러한 갑상선에 대한 위험이 발생한다.

HLA를 넘어, 다음과 같은 면역 규제 경로는 중요 :

  • 면역 검수원 조절자: CTLA4] 과 PTPN22 모두 투여 T‐cell 활성화. 무결성 검사에 대한 무결성 변형, 다국적 자동 면역 증후군에 기여 (Edimmune).
  • Cytokine 신호: IL‐2 수용체 알파 (]IL2RA) 유전자는 규제 T-cell homeostasis에 영향을 미치는. IL‐2 신호 불항 기능 감소, 여러 endocrine 기관에 자기 관용.
  • 비타민 D 수용체 (VDR): ]VDR (예: FokI, BsmI) 면역 반응을 조절하고 T1D와 autoimmune 갑상선 질병과 관련되어있다. 비타민 D 부종은 유전적 위험을 증폭 할 수있다.
  • FOXP3: 이 비문 인자의 역은 IPEX 증후군 (이미성 장애, polyendocrinopathy, enteropathy, X ‐linked)를 일으키는 원인이 됩니다., 심한 동종, T1D 및 hypothyroidism.

Epigenetic 메커니즘은 두 가지 조건을 더 링크를. FOXO1] 유전자, 갑상선 호르몬과 인슐린 신호 둘 다에 포함된 비문 인자는 동시 hypothyroidism 및 당뇨병 환자에서 변화됩니다. 이것은 크롬 ‐ 레벨 변화가 교차 규제 대사 및 내구 경로 (]]Diabetes]]]Diabetes]]]].]]]]]

비 오토미오네 연결: Thyroid‐Hormone와 Insulin Cross‐Talk

예를 들어, 대장균 hypothyroidism 또는 갑상선 절제 후 갑상선 호르몬이 직접 글루코 오스 물질 대사에 영향을 미치는 경우. Triiodothyronine (T3)는 핵 수용체 (TRα 및 TRβ)과 규칙에 결합합니다.

  • 포도당 수송기의 표현, 특히 GLUT4 골격 근육과 지방 조직에서. Hypothyroidism은 GLUT4 트랜스포머를 감소, 인슐린 저항에 기여.
  • 갑상선 호르몬 수용체 beta (THRB)를 통해 Hepatic gluconeogenesis와 글리콜겐오톡신. T3는 phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK)와 glucose‐6 ‐ 포스파티아와 같은 효소를 활성화합니다.
  • Insulin-degrading 효소 (IDE) 활동. IDE의 Hypothyroidism는, insulin 반감기를 머리말을 붙이고 잠재적으로 당뇨병 환자에 있는 hypoglycemia 위험을 증가합니다.

THRB 또는 DIO2] (T4를 T3로 변환하는 2 디오디나아제) 이 효과를 조절할 수 있습니다. 예를 들어, DIO2] Thr92Ala polymorphism은 일부 조직에서 디오디나 활동을 감소시키고, T3의 비정상적인 원인을 증가시키고, T3의 비정상적인 원인을 증가시킵니다.

진단을 위한 임상 면역

공유 유전학적 아키텍처를 이해하면 대상 심사 및 이전 진단을 가능하게합니다. 미국 Thyroid Association과 미국 당뇨병 협회 모두 권장 사항 :

  • 1 형 당뇨병을 가진 모든 환자를 위한 연례 TSH 검열, 진단에서 시작.
  • 근육통, 비만, 당뇨병의 가족 역사가 있는 hypothyroid 환자에 있는 빠른 포도당 그리고 HbA1c 감시는 특히 높 risk HLA haplotypes를 나르는 경우에.
  • HLA‐DR3/DR4 및 autoimmune polyendocrine 증후군 유형 2가 vitiligo, Addison의 질병, 또는 다른 autoimmune 조건으로 제시하는 환자에서 특히 의심되는 때 관련 유전자에 대한 유전 테스트.

갑상선과 당뇨병 loci를 결합하는 폴리겐 위험 점수 (PRS)는 아직 일상적이지 않습니다. HLA, ]CTLA4, ]PTPN22, TSHR]]])는 위험이 높을 수 있습니다. (FLT:7]:8])는 위험이 적습니다.

개인화 된 치료 전략

유전적 인 통찰력은 더 높은 갑상선과 당뇨병 환자를위한 치료입니다.

Levothyroxine 도싱

  • DIO2 (Thr92Ala): 변종의 운반물은 골격 근육과 뇌에서 T4‐to‐T3 변환을 낮출 수 있습니다. 몇몇 학문은 이 환자가 더 높은 levothyroxine 복용량을 요구하거나 대사 근근 경작을 달성하기 위하여 liothyronine (T3)를 가진 조합 치료에서 이득을 요구합니다.
  • TSHR polymorphism은 또한 임상 지침이 아직 권장하지 않는 경우에도 갑상선 호르몬에 대한 반응에 영향을 미칩니다.
  • MCT8 과 ]MCT10] (갑상선 호르몬 수송기): 이 유전자의 배변은 세포 T3 흡입에 영향을 미치고 조직 물질 대사를 정상화하기 위하여 필요한 복용량을 바꾸는지도 모릅니다.

당뇨병 약물 선택

  • PPARγ Pro12Ala 캐리어는 pioglitazone에 다르게 대응할 수 있지만, 사용은 이제 부작용으로 제한됩니다. 더 새로운 선택 PPARγ modulators는 genotype에 근거한 혜택을 제공 할 수 있습니다.
  • KCNJ11 E23K 및 ABCC8] 변형은 T2D 및 신나탈 당뇨병 모두에서 sulfonylurea 응답을 예측합니다. 특정 알레르기의 운반대는 metformin보다 sulfonylureas를 가진 더 나은 글리세라이드 제어를 달성합니다.
  • Autoimmune 갑상선 질병 위험은 GLP ‐ 1 수용체 주작동근을 시작하기 전에 고려되어야 합니다. 큰 재판관이 medullary 갑상선 카신종종에 있는 뜻깊은 증가를 보여주더라도, 몇몇 케이스 보고는 갑상선 autoantibodies를 가진 환자에서 협회를, 특히 건의합니다.
  • SGLT2 억제제는 갑상선 관련 효과가 있을 수 있습니다: 그들은 약간 약간 약간 약간 약간 약간 약간의 연구에 있는 TSH를 증가시키고, 잠재적으로 흔치 않는 subclinical hypothyroidism.

임문모달

  • CTLA ‐ 4 Ig fusion Proteins (abatacept)는 T1D의 예방에 대한 조사되고 류마티스 관절염 시험에서 갑상선 autoantibodies의 감소를 보였습니다. 이것은 동시 autoimmune 조건 환자를 위한 미래 치료를 대표할 수 있습니다.
  • 비타민 D 보충, 에 의해 안내되는 비타민 D ] genotype는, autoimmune 위험을 낮출지도 모릅니다. FokI ff genotype는 더 낮은 비타민 D 수용체 활동과 보충에서 더 중대한 이득과 관련있습니다.

생활과 환경 트리거

유전 적 취약성은 질병을 결정하지 않습니다. 환경 요인은 두 hypothyroidism과 당뇨병의 온 세트를 유발하는 중요한 역할을합니다.

  • 이상한:높은아오닌 섭취는 감염성 개인에 있는 비경구성 갑상선을 막을 수 있고, 특히 사전 확증 인슐린 저항을 가진 그들에서 특히 기적 beta 세포 기능을 끊을지도 모릅니다.
  • 셀렌 부족: 셀렌은 갑상선과 췌장 모두 보호 항산화 효소 (예, 글루타티온 설산 설산)에 필수적입니다. 보충은 당뇨병에 영향을 미치지 만 일부 연구에서 갑상선 자동 항체 쇠를 줄이기 위해 보였습니다.
  • Gut microbiome:] Dysbiosis는 짧 사슬 지방산 생산, 비스듬한 산 물질 대사 및 면역력을 통해 면역력에 영향을 미칩니다. 특정 세균성 종은 규제 T 세포의 차별화를 촉진하고 다른 사람들이 autoreactive 응답을 유발할 수 있습니다.
  • 스트레스와 코 티솔: Chronic 심리적 스트레스는 11β ‐ hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β ‐ HSD1)를 조절하여 간과 지방 조직의 글리코 코르티코이드 작용을 증폭하고 인슐린 저항을 완화합니다. Cortisol는 또한 TSH 분비와 T4 ‐ T3 변환을 억제하고 잠재적으로 더 높은 hypothyroidism을 유발합니다.

미래 지향

연구는 hypothyroidism와 당뇨병 사이의 유전 링크를 깊이 집중한다.

  • Rare 변형과 구조 변화: 전체 엑소메 sequencing은 ]]AIRE]의 탈취와 같은 두 가지 조건을 연결하는 드문 복사 횟수 변종과 비 코딩 RNAs를 식별하고 있습니다.
  • 결합 폴리페놀 위험 점수: 갑상선과 당뇨병을 단일 PRS로 통합하여 ‐risk 인구의 조기 위험 증폭을 가능하게 할 수 있습니다.
  • Mendelian 임의화: 의 유전 변형을 이용하여 기용적 관계를 명확하게 할 수 있습니다. 예를 들어, hypothyroidism이 당뇨병 위험을 직접 증가하거나, 공유 유전 적 취약점이 협회에 설명하는지 여부.
  • Gene-editing methodes: CRISPR‐Cas9 기술은 갑상선과 신생아 당뇨병 (예:2]]]] ] 또는 FOXE1]]), curative potential Strategys.
  • Epigenetic biomarkers: DNA 메틸화와 histone 수정 패턴은 공동 치료 면역 질환의 개발을 위한 예측적인 마커로 연구되고 있습니다.

진료소와 환자를 위한 실제적인 테이크아웃

  • 당신이 1개의 autoimmune endocrine 질병이 있는 경우에 (예를들면, 1개의 당뇨병 또는 Hashimoto의 갑상선염을 타슈와 혈액 포도당 시험에 정기적으로 다른 상태를 위한 스크린을 타자를 치십시오.
  • 두 가지 조건의 가족 역사는 개인 유전 위험을 증가시킵니다. autoantibodies 및 가능한 유전 테스트의 평가를 포함하여 종합 평가에 대한 endocrinologist에게 상담하십시오.
  • 유전 테스트 (예 : HLA 태핑, ]CTLA4]/]PTPN22 분석)는 발표가 비열되거나 여러 가지 autoimmune 조건이 존재할 때 진단을 명확하게 할 수 있습니다.
  • 갑상선 수준을 낙관하기 전에 당뇨병 치료는 hypoglycemia 증후 또는 더 나쁜 인슐린 저항을 피하기 위하여. 진료소 hypothyroidism는 포도당 통제를 exacerbate 할 수 있습니다.

이 연구는 갑상선 및 당뇨병의 일반적인 원인을 치료하는 데 도움이 될 것입니다. 이 연구는 갑상선, 갑상선, 갑상선, 포도당, clinicians의 공동적인 병행을 발견하고, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상선, 갑상