소개: 아일렛 세포 이식의 약속과 도전

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이중 위협: Autoimmune 재발력 및 Alloimmune 거부

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Autoimmune 재발: 영구적 인 Enemy

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Alloimmune 인식 : 직접 및 간접 통로

Alloimmunity는 인간적인 백옥수수수 항원 (HLA)이라고 불리는 주요 histocompatibility Complex (MHC) 분자의 차이에 의해 주로 구동됩니다. 수신자의 면역 시스템은 두 가지 주요 경로로 도우미 HLA를 인식 할 수 있습니다.

  • Direct pathway: Recipient T cell은 직접 도둑질 세포 또는 여객 세동 세포 표면에 표시된 intact donor MHC 분자에 관여합니다. 이 통로는 매우 유력하고 주 안에 급성 거절에 지도할 수 있습니다.
  • Indirect pathway: Recipient antigen-presenting cell (APCs) 내부는 기증자 MHC 파편을 파고, 그 과정을 거쳐 CD4]+] T cell에 자기-MHC 분자를 제시합니다. 이 통로는 만성 퇴출과 관련된 더 많은 것이고 지속적인 그라프 손상에 기여합니다.

두 통로는 세포와 발기부전의 폭포를 활성화하고, alloimmunity를 면역 억제하는 의정서의 중앙 초점.

인산염 면역성: 공격의 첫 번째 선

이식 후 즉시 면역 체계는 조직 부상, ischemia ‐ 재분해 부상 및 dying 세포에서 손상된 분자 본 (DAMPs)의 방출과 같은 비 특정한 신호에 반응합니다. 이 처음 응답은 적응증 면제를 위한 단계 놓습니다.

손상 및 넵튠

간 및 모집 중에는 레귤레이터가 있습니다. 이 피그로피는 피그로피드를 주입하기 위해 첫 번째 세포 중 하나입니다. 이 피그로피드 방출 민감 산소 종, 염증성 세포 (TNF ‐α, IL‐1β), 그리고 chemokines는 손상이 직접 세포를 선택하고 추가 면역 세포를 모집합니다. M1-polarized macrophages는 특히 파괴적이지만 M2-polarized macrophages는 조직 수리를 지원할 수 있습니다. graft의 균형은 graft의 균형을 목표로합니다.

Complement 활성화

혈액에서 단백질을 보완하는 것은 ischemia ‐ 재순환 부상 또는 사전 ‐ aging antibodies (감축받은 수신자)에 의해 활성화 될 수 있습니다. 최종 보완 케이케이드는 막 공격 복합 형성, lysing islet 세포로 리드합니다. 보완 활성화는 염증을 증폭하고 T 세포 반응을 촉진하는 anaphylatoxins (C3a, C5a)를 생성합니다. 보완 구성 요소의 금지는 grafts를 보호하는 신흥 전략입니다.

NK세포

NK세포는 자체 ‐MHC 클래스 I 분자를 부족한 스트레스 세포와 세포를 인식합니다. 저 또는 아bsent HLA‐C와 HLA‐E를 표시하는 도너 셀은 "missing‐self" 응답을 통해 NK세포에 의해 표적이 될 수 있습니다. NK세포는 꿰뚫린과 granzymes를 생성하고 interferon γ (IFN‐γ)를 생성합니다. NK 세포 활동의 변조는 활성 조사의 영역입니다.

적응성 면역성 응답: T 세포와 B 세포

적응성 면역 시스템은 입구 그라프에 대한 더 구체적인 메모리 구동 공격을 제공합니다. T 세포는 중앙 미디어 스터이며, B 세포는 항체 생산 및 항원 발표를 통해 기여합니다.

Effector T 셀: 1차 실행기

CD8+C cytotoxic T 림프구 (CTLs) islet 파괴의 주요 effectors입니다. 항원 존재 세포에 의해 활성화 후, CTLs는 초안으로 가정을 인식하고, 도저 MHC 클래스 I‐펩타이드 복합체를 인식하고, 세포질 조절을 방출합니다. 인간 이식 글래드의 단일 세포 transcriptomic 연구는 CD8+ T 세포의 복제 확장을 밝혀 내고, 세포질을 모두 돕는 세포질의 세포를 모두 돕는 세포질의 세포를 생성하는 것을 도울 수 있습니다.

B 세포와 항체 ‐ 미디어 거부

B 세포는 기증자 ‐ 특정 항체 (DSAs)를 생성하는 플라스마 세포로 차별화하여 기증자 항원에 반응합니다. DSAs는 NK 세포와 대뇌를 통해 기증자 HLA 또는 기타 표면 분자를 보완하기 위해, ‐ 의존성 세포 (CDC) 또는 항체 ‐ 의존성 세포 ‐ 중성 세포 독성 (ADCC)를 결합합니다. 이식 후 de-novo DSAs의 존재는 기복 세포의 강한 대리인입니다. BSAs는 또한 증식 세포를 사용하여 증식하는 세포를 제거하고, 증식하는 것을 돕습니다.

현재 Immunosuppressive 전략

이식은 일반적으로 에드먼턴 프로토콜로 불립니다. 에드먼턴 프로토콜은 면역 반응의 다른 위상을 나타내는 면역 억제제의 조합에 의존합니다. 그러나 이러한 식약과도 있지만 5 년 동안의 초안 생존은 경험있는 센터에서 50-70 % 주위에 남아 있으며 개선에 대한 필요성을 강조합니다.

학회소개

유도제는 이식의 시간에 의거하여 초기 면역 반응을 조절합니다. 일반적인 에이전트는 다음과 같습니다.

  • T-cell depleting antibodies(예: rabbit antithymocyte globulin, alemtuzumab) 을 빠르게 순환 T 세포를 감소시키고, 초안을 위한 창을 창조합니다.
  • IL‐2 수용체 길항근] (예: IL‐2를 활성화된 T 세포에서 신호하는 IL‐2를 막는 basiliximab).
  • 효율 차단제 (예:, belatacept, abatacept) CD28‐CD80/86 상호 작용을 통해 전체 T 세포 활성화를 방지. Belatacept는 calcineurin 억제제 독성을 감소하면서 선구적인 islet 기능에 대한 약속을 보였다.

정비 Immunosuppression

장기 유지 보수는 일반적으로 다음과 같은 조합을 포함:

  • Calcineurin 억제제 (tacrolimus): 블록 IL‐2 생산은 그러나 nephrotoxic이고 beta 세포 기능 및 인슐린 분비를 불을 수 있습니다. 복용량 최소화 전략은 중요합니다.
  • 항생제 (mycophenolate mofetil, sirolimus): Inhibit 림프종의 proliferation. Sirolimus는 경구 궤양과 dysemia와 관련이 있습니다.
  • Corticosteroids (prednisone): 글리세라이드 컨트롤과 뼈 밀도에 부정적인 영향을 미치는 현대 프로토콜에서 덜 일반, 그러나 아직도 구조 치료에 대한 일부 식으로 사용.

이 약의 만성 사용은 감염, 악성, 심장 혈관 질환의 위험을 증가시키고, 더 많은 표적 치료를위한 긴급을 취합니다.

Rejection을 줄이기 위해 Approaches를 이머징

면역학 및 바이오 엔지니어링의 발전은 현재 정권의 글로벌 면역 억제 없이 이물질을 보호하는 혁신적인 전략을 생산하고 있습니다.

섬세함 캡슐

줄기세포 기술의 선두주자인 연구원은 연구원의 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인 연구원인

Immune 포용력 유도

도우미 ‐ 특정 공차를 유도하는 것은 수신자의 면역 체계가 제 3 자 병원에 정상적인 응답을 보존하면서 그라프를 허용하는 반면, 거룩한 동맥을 나타냅니다. 접근법은 다음과 같습니다.

  • Regulatory T cell (Treg) 치료: Autologous Tregs의 주입은 전 비보를 확장했습니다 안전과 초기 효능을 단계 I 재판. Tregs는 IL‐10 및 TGF‐β의 접촉 의존 메커니즘과 분비를 통해 자동 ‐ 및 allo-immune 응답을 억제 할 수 있습니다.
  • Donor-specific transfusion and costimulation blockade:] CD28 또는 CD40‐CD154 상호 작용을 막는 대리인을 가진 기증기 혈액 제품을 결합하는 것은 동물성 모형에 있는 장기 포용력을 유도할 수 있습니다. 임상 번역은 진행됩니다.
  • Mixed chimerism: (합성 뼈 marrow chimera를 창조하기 위하여) 기증자 hematopoietic 줄기 세포의 공동 변환은 중앙 포용력을 통해 기증자 민감하는 T 세포의 탈취에 지도할 수 있습니다. 이것은 신장 이식에서 성공되고 islets를 위해 탐구됩니다.

유전자 편집 및 세포 공학

이소류 세포의 유전자 변형은 면역 검출이 급속하게 발전하는 분야입니다. 자극은 다음과 같습니다.

  • MHC 클래스 I의 Knockout은 CD8+ T 셀 인식을 줄이기 위해 (하지만 NK 셀 공격을 증가 할 수 있습니다; HLA‐E/O 또는 비 클래스 MHC 분자의 공동 압출은 NK 셀에 대해 보호 할 수 있습니다).
  • 면역성분 분자의 과압] PD‐L1, CTLA‐4‐Ig, 또는 CD47 등 세포 표면의 억제 신호 전달.
  • Secreted TRAPs (e.g., TNF ‐α 또는 IL‐1β와 같은 염증성 세포를 묶고 중화시키는 면역 조절기의 수정된 버전.
  • Hypoimmune (HIP) islets – CD47을 표현하면서 MHC 클래스 I 및 II를 부족하도록 설계되어, 면역 억제없이 완전히 무해한 알레르기 모델에 대한 장기 생존을 보였습니다. 제약 회사는 HIP 세포를 사전 클리닉 테스트로 발전시키는 것입니다.

Liver Microenvironment의 역할

간, islets에 대 한 선호된 이식 사이트, graft 지방에 영향을 미칠 수 있는 독특한 면역 환경. 그것은 자연적으로 tolerogenic: 간 sinusoidal endothelial 세포와 Kupffer 세포 표현 항 염증성 세포 (IL‐10, TGF‐β) Treg 유도를 촉진할 수 있습니다. 그러나, 간 또한 harbours effector 메모리 T 세포와 염증을 자극할 수 있는 gut derived 세균 제품에 노출. 그것은 항 염증의 거의 자극을 방지 하는 데 도움이 될 수 있습니다. (------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

임상 결과 및 등록

콜라보레이션 아일트 트랜스플레인 레지스트리(CITR)과 단일 센터 재판관은 환자가 ‐독립식 이식, 인슐린 독립을 받기에 있음을 보여 주며, 1년 50~70%로 달성할 수 있지만, 5년 동안 약 30~50%로 감소합니다. 사전 엑시즘 오토디티보틱의 존재 또는 드 익스프로모션 DSAs의 개발은 기능의 손실과 강력하게 연관되어 있습니다. Graft 실패는 항상 수십 년 동안의 환자가 떨어질 수 있도록 확고한 기능을 유지하도록 돕는 것입니다.

미래 방향: 개인화 Immunomodulation

이식은 면역세포의 세포를 자극하는 물질입니다. 이식은 면역세포의 세포를 자극하는 세포의 세포를 자극하는 세포의 세포를 자극하는 세포의 세포를 자극하는 세포의 세포를 자극하는 세포의 세포를 자극하는 세포의 세포를 자극하는 세포의 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극하는 세포를 자극

이식은 혈소판 세포 이식에 대한 면역 반응을 이해하는 것은 단지 학술 운동이 아닙니다. 이 치료의 코너스톤은 1 형 당뇨병을 위한 지속 치료입니다. 연구는 면역학, 바이오 공학자, 클리닉과 공동으로 연료를 공급하고 있으며, 이식은 필드를 제한하는 장벽을 파괴하는 것입니다.

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