Compreender a inibição da canagliflozina e da SGLT2

A canagliflozina pertence à classe dos inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2), um grupo de agentes antihiperglicêmicos orais aprovados para o tratamento da diabetes tipo 2. Ao bloquear seletivamente as proteínas do SGLT2 no túbulo renal proximal, o fármaco reduz a reabsorção de glicose, resultando em glicosúria e consequente redução dos níveis de glicose no sangue. Este mecanismo também induz uma diurese osmótica leve, que pode alterar o equilíbrio eletrolítico e mineral. A classe dos inibidores do SGLT2 inclui canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina e e ertugliflozina, com cada uma das diferenças sutis na seletividade, farmacocinética e perfis de efeitos adversos.

Embora a canagliflozina melhore efetivamente o controle glicêmico, promova a perda de peso e reduza a pressão arterial, seu perfil de segurança foi cuidadosamente analisado.Uma área de especial preocupação é o potencial de efeitos adversos na saúde óssea, incluindo o aumento do risco de fratura e impactos negativos na densidade mineral óssea (DMO).O programa de Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA) dos EUA atualizou a informação de prescrição de canagliflozina em 2015 para incluir um alerta sobre um aumento do risco de fraturas ósseas, baseado em dados do CANAgliflozina cardioVascular Assessment Study (CANVAS). Pesquisas posteriores têm explorado mais essas associações, tornando essencial para clínicos e pacientes compreenderem os mecanismos subjacentes e implicações clínicas.

As evidências clínicas que ligam a canagliflozina às fraturas ósseas

Vários ensaios clínicos e estudos observacionais em larga escala forneceram dados sobre a relação entre o uso de canagliflozina e a incidência de fraturas.A evidência mais influente vem do programa CANVAS, que integrou dois ensaios-irmãs - CANTAS e CANTAS-R - e incluiu mais de 10.000 pacientes com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular.

Achados do Programa CANVAS

O estudo CANVAS demonstrou um aumento estatisticamente significativo do risco de fraturas, principalmente nas extremidades superior e inferior, entre os pacientes tratados com canagliflozina em comparação com placebo. O risco relativo para todas as fraturas foi de aproximadamente 1,26 (IC 95% 1,01-1,57), com um risco notavelmente maior observado em pacientes mais velhos e naqueles com história de doença cardiovascular ou função renal comprometida. Importantemente, o risco aumentado de fratura surgiu logo após o início da terapia, sugerindo mecanismos independentes da dosagem cumulativa. A análise do FDA observou que as fraturas não estavam associadas a episódios de hipoglicemia ou quedas, apontando para um efeito direto na estrutura óssea ou metabolismo.

Meta- Análises e Estudos Observacionais

As meta-análises subsequentes de ensaios clínicos randomizados têm reforçado esses achados. Uma meta-análise de 2022 de mais de 30.000 participantes relatou um risco de 23% de fraturas com canagliflozina em comparação com placebo ou outros comparadores ativos (risco ratio 1,23, IC 95% 1,04-1,45). Em contraste, análises semelhantes para dapagliflozina e empagliflozina não mostraram consistentemente a mesma elevação de risco. Estudos observacionais utilizando bases de dados reais corroboraram parcialmente a associação, embora alguns tenham constatado que o risco pode estar confinado a pacientes com fragilidade óssea existente ou que estão em uso concomitantemente de diuréticos de alça. Os resultados divergentes entre os inibidores do SGLT2 destacam a importância da avaliação específica de drogas e compreensão mecanística.

Análises de subgrupos e fatores de risco

A análise adicional dos dados de CANVAS revelou que o risco de fratura foi particularmente elevado em pacientes com TFGe basal abaixo de 60 mL/min/1,73 m2 e em pacientes com 65 anos ou mais. As mulheres também pareciam ser mais suscetíveis, possivelmente devido à menor DMO basal. Uma análise pós-hoc do programa CANVAS apresentada na reunião da Associação Americana de Diabetes em 2019 sugeriu que o risco era maior durante os primeiros 12 meses de tratamento, com uma razão de risco de 1,36 (IC 95% 1,04-1,78), que ressalta a necessidade de monitoramento precoce e estratificação de risco.

Mecanismos propostos para efeitos de saúde óssea

Várias vias biológicas têm sido propostas para explicar a relação observada entre canagliflozina e desfechos ósseos adversos, que envolvem alterações no metabolismo mineral, regulação endócrina e efeitos celulares diretos sobre o remodelamento ósseo.

Alterações no Metabolismo Mineral

A canagliflozina aumenta a excreção urinária de glicose, sódio e, em menor grau, cálcio e magnésio. O efeito diurético leve pode levar a um balanço negativo de cálcio ao longo do tempo, particularmente em indivíduos com ingestão dietética marginal ou insuficiência de vitamina D. A perda crônica de cálcio pode estimular a secreção de hormônio paratireoide (PTH) para manter o cálcio sérico, o que, por sua vez, acelera a reabsorção óssea. Da mesma forma, a depleção de magnésio pode prejudicar a função osteoblasta e reduzir a formação óssea. Evidências de pequenos estudos clínicos mostram que a terapia com canagliflozina está associada a níveis elevados de fosfato sérico, um gatilho conhecido para a liberação de PTH e a produção de fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23).

Efeitos sobre o hormônio paratiroideia e o fator de crescimento de fibroblastos 23

O fosfato sérico elevado estimula diretamente a secreção de PTH e FGF23. O PTH promove a atividade osteoclastos, levando à reabsorção óssea aumentada e liberação de cálcio na circulação. O FGF23, produzido principalmente por osteócitos, desregula a reabsorção de fosfato renal e suprime 1,25-dihidroxivitamina D síntese, interrompendo ainda mais a homeostase cálcio-fosfato. Um estudo transversal de pacientes com diabetes tipo 2 constatou que os usuários de canagliflozina apresentaram concentrações séricas significativamente mais elevadas de FGF23 em comparação com os de outros medicamentos para diabetes. Essa elevação do FGF23 pode estar independentemente correlacionada com o risco aumentado de fratura, como observado nas populações de doença renal crônica. Além disso, algumas evidências sugerem que a canagliflozina afeta diretamente a função dos osteócitos, alterando potencialmente o equilíbrio entre formação óssea e reabsorção.

Alterações nos marcadores de turnover ósseo

Marcadores de rotatividade óssea (BTMs) como procolágeno tipo 1 Propeptídeo N-terminal (P1NP) e C-telopéptido de colágeno tipo 1 (CTX) fornecem visão sobre remodelamento ósseo dinâmico. Dados limitados de ensaios randomizados indicam que a canagliflozina pode aumentar marcadores de reabsorção óssea (CTX) sem um aumento compensatório dos marcadores de formação (P1NP), sugerindo um desacoplamento do processo de remodelação óssea. Este padrão imita o da perda óssea induzida por glicocorticóide e é considerado um fator de risco para diminuição da densidade mineral óssea. Um pequeno estudo de 12 semanas relatou um aumento estatisticamente significativo dos níveis de CTX no grupo canagliflozina versus placebo, enquanto os níveis de P1NP permaneceram inalterados. Embora estes achados sejam preliminares, eles suportam a hipótese de que a canagliflozina exerce um efeito catabólico direto sobre o osso.

Efeitos celulares diretos em osteoblastos e osteoclastas

Estudos pré-clínicos têm investigado se a canagliflozina afeta diretamente a função das células ósseas. Experimentos in vitro utilizando células-tronco mesenquimais humanas mostraram que a canagliflozina, mas não a dapagliflozina ou empagliflozina, inibiram a diferenciação e mineralização dos osteoblastos em concentrações clinicamente relevantes.Este efeito pode ser mediado por inibição fora do alvo da SGLT1 ou alterações na sinalização intracelular de sódio e cálcio. Além disso, alguns estudos em animais têm relatado aumento da atividade osteoclasta e da porosidade óssea cortical em ratos tratados com canagliflozina. Esses efeitos celulares diretos oferecem uma explicação plausível para o risco de fratura específica de fármacos observado em ensaios clínicos.

Implicações clínicas para pacientes e provedores

Dada a evidência disponível, a decisão de prescrever canagliflozina deve incluir uma avaliação cuidadosa do risco de saúde óssea de cada paciente. Pacientes com osteoporose preexistente, uma história de fraturas de trauma baixo, ou idade avançada estão em risco aumentado e podem exigir monitorização adicional ou medicamentos alternativos.

Estratificação e acompanhamento do risco

Antes de iniciar a canagliflozina, os clínicos devem avaliar o risco de fratura basal utilizando ferramentas validadas, como a Fracture Risk Assessment Tool (FRAX). A medição dos níveis séricos de cálcio, fosfato, PTH e 25-hidroxivitamina D pode identificar anormalidades subclínicas que podem predispor à perda óssea. Em pacientes considerados em risco aumentado, testes periódicos de densidade mineral óssea (DXA) e monitorização dos marcadores de turnover ósseos podem ser aconselhável, especialmente durante o primeiro ano de terapia. Também é prudente aconselhar os pacientes sobre prevenção de quedas e revisão de medicamentos concomitantes que podem exacerbar perda óssea, tais como diuréticos de alça, inibidores da bomba de prótons ou glucocorticóides.

Intervenções Nutricionais e Estilos de Vida

Garantir uma ingestão adequada de cálcio (1000–1200 mg por dia) e vitamina D (600–800 UI por dia) é fundamental para todos os pacientes em uso de canagliflozina. Para aqueles com deficiência documentada de vitamina D, a suplementação de dose mais elevada pode ser necessária para manter níveis séricos acima de 30 ng/mL. Exercícios de suporte de peso, treinamento resistido e atividades de equilíbrio devem ser incentivados para preservar a massa óssea e reduzir o risco de queda.

Considerações para a mudança de medicamentos

Se um paciente sofrer uma fratura durante a administração de canagliflozina ou desenvolver perda significativa de densidade óssea, pode ser considerada a mudança para outro inibidor do SGLT2. Os dados disponíveis sugerem que a dapagliflozina e empagliflozina não apresentam o mesmo risco de fratura, embora os dados de segurança óssea a longo prazo ainda sejam limitados. As opções alternativas não-SGLT2 incluem agonistas do receptor GLP-1, inibidores da DPP-4 ou metformina, dependendo dos alvos glicêmicos e das necessidades cardiovasculares/renais do paciente. A tomada de decisão compartilhada deve incorporar os valores do paciente e a importância relativa do controle glicêmico versus segurança óssea.

Populações Especiais: Idosos e Compromisso Renal

Pacientes idosos frequentemente apresentam redução da função renal, menor DMO e maior risco de queda, tornando-os particularmente vulneráveis às fraturas induzidas por canagliflozina.Os dados do CANVAS mostraram que pacientes com idade ≥75 anos apresentaram incidência de fratura de 3,1% com canagliflozina versus 1,9% com placebo.Em pacientes com doença renal crônica estágio 3b ou pior, a relação risco-benefício torna-se ainda mais complexa. Embora a canagliflozina proporcione benefícios renoprotetores no ensaio CREDCE, o risco de fratura neste subgrupo requer uma monitorização cuidadosa.Para esses pacientes, recomenda-se uma abordagem multidisciplinar envolvendo endocrinologista, nefrologista e provedor de cuidados primários.

Segurança óssea comparativa entre os inibidores SGLT2

A divergência entre os resultados da segurança óssea entre os inibidores do SGLT2 tem atraído considerável atenção. Ao contrário da canagliflozina, o ensaio EMPA-REG OUTCOME para a empagliflozina não relatou um risco aumentado de fratura. Da mesma forma, o ensaio DECLARE-TIMI 58 para a dapagliflozina não encontrou diferença significativa na incidência de fratura entre os grupos ativo e placebo. Uma meta-análise de rede publicada em Diábetos, Obesidade e Metabolismo (2023) indicou que a razão de chances para fraturas foi significativamente maior apenas para a canagliflozina em comparação com placebo (OR 1,29; IC 95% 1,08-1,54), enquanto que a empagliozina e dapagliozina tinham razões de chances próximas de 1,0.

Essas diferenças podem ser decorrentes da variação da seletividade do SGLT2, dos efeitos fora do alvo ou das propriedades farmacocinéticas.A canagliflozina tem uma seletividade menor para o SGLT2 em relação ao SGLT1 em comparação com outros agentes, podendo levar a uma maior perda de glicose gastrointestinal e a diferentes consequências metabólicas. Alguns estudos pré-clínicos sugerem que a canagliflozina, mas não a dapagliflozina ou a empagliflozina, podem inibir diretamente a proliferação e diferenciação dos osteoblastos, possivelmente através de alterações nas concentrações intracelulares de sódio ou ativação das vias proapoptóticas.Mais pesquisas são necessárias para esclarecer esses efeitos específicos do fármaco e orientar a tomada de decisão clínica.

Comparações de cabeça-a-cabeça em dados do mundo real

Vários estudos de grandes alegações compararam as taxas de fratura entre inibidores do SGLT2. Um estudo de coorte utilizando o Optum Clinformatics Data Mart dos EUA encontrou que os usuários de canagliflozina tinham um risco 30% maior de fraturas de membros inferiores em comparação com os usuários de dapagliflozina (HR ajustado 1,30, IC 95% 1,05-1,61). Outra análise dos registros nacionais dinamarqueses não relatou diferença significativa entre o risco de fratura entre empagliflozina e dapagliflozina, mas observou um pequeno risco aumentado para canagliflozina versus empagliflozina em pacientes com idade ≥65 anos. Estes achados do mundo real se alinham com dados de ensaios clínicos e apoiam a noção de um efeito específico do fármaco.

Pesquisa em andamento e orientações futuras

Vários estudos em andamento visam elucidar os efeitos ósseos de longo prazo da canagliflozina e outros inibidores do SGLT2. O programa CANVAS continua a coletar dados de seguimento a longo prazo, e novos ensaios como CREDENCE (focalizado em desfechos renais) também estão analisando os desfechos ósseos secundários. Estudos mecanísticos utilizando biópsia óssea e técnicas avançadas de imagem estão em andamento para avaliar alterações na microarquitetura e propriedades materiais. Além disso, investigações farmacológicas podem identificar subgrupos de pacientes particularmente suscetíveis à perda óssea.

O desenvolvimento de inibidores mais recentes do SGLT2 com perfis de seletividade melhorados pode reduzir o risco de efeitos ósseos adversos. Enquanto isso, os clínicos podem consultar diretrizes atualizadas de prática clínica de organizações como a American Diabetes Association (ADA) e a American Association of Clinical Endocrinology (AACE) para recomendações sobre seleção e monitoramento de pacientes.

Abordagens Terapêuticas Emergentes

Pesquisadores estão explorando se a terapia combinada com agentes protetores ósseos pode atenuar a perda óssea induzida pela canagliflozina. Por exemplo, o uso de bifosfonatos ou denosumab em pacientes que necessitam de canagliflozina e com alto risco de fratura está sendo investigado. Além disso, estudos sobre o papel da suplementação de cálcio e vitamina D na prevenção do declínio da DMO durante a terapia inibidora do SGLT2 estão em andamento. Essas abordagens podem permitir o uso contínuo de canagliflozina em pacientes que derivam benefício cardiovascular ou renal substancial.

Conclusão

A canagliflozina continua sendo uma opção terapêutica valiosa para o diabetes tipo 2, oferecendo benefícios além do controle glicêmico, incluindo proteção cardiovascular e renal. No entanto, as evidências que a ligam a um risco aumentado de fraturas e efeitos adversos à saúde óssea não podem ser ignoradas. Múltiplos mecanismos, incluindo metabolismo mineral alterado, níveis elevados de PTH e FGF23, efeitos celulares diretos sobre o remodelamento ósseo e alterações nos marcadores de rotatividade óssea, provavelmente contribuem para essa associação.

Para os profissionais de saúde, a principal tomada de medidas é realizar uma avaliação da saúde óssea antes de iniciar a canagliflozina, especialmente em pacientes com fatores de risco preexistentes. Monitorização regular de cálcio, vitamina D e PTH, juntamente com intervenções de estilo de vida e prevenção de quedas, deve fazer parte do plano de manejo. Se ocorrerem fraturas ou perda óssea significativa, uma mudança para outro medicamento, como empagliflozina ou dapagliflozina, pode ser adequada. Tomar decisões colaborativas e vigilância continuada ajudará a equilibrar os benefícios metabólicos da canagliflozina com a necessidade de preservar a saúde esquelética.

Referências externas: