На часто задаваемые вопросы о ингибиторах Sglt2 ответили

Что такое ингибиторы SGLT2?

Ингибиторы сотранспортера натрия-глюкозы 2 (SGLT2) представляют собой класс пероральных препаратов, одобренных в первую очередь для лечения диабета 2 типа. Впервые введенные в 2013 году с канаглифлозином, эти агенты быстро стали краеугольным камнем лечения диабета благодаря своему уникальному механизму и доказанным сердечно-сосудистым и почечным преимуществам. Ингибиторы SGLT2 нацелены на белок SGLT2, который отвечает за реабсорбцию большинства фильтрованной глюкозы в проксимальной канальце почки. Ингибируя этот транспортер, эти препараты снижают реабсорбцию глюкозы в почках и последующее снижение уровня глюкозы в крови. В отличие от других препаратов от диабета, которые полагаются на секрецию или чувствительность инсулина, ингибиторы SGLT2 работают независимо от инсулина, делая их эффективными для широкого круга пациентов.

В класс входят несколько агентов: канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин и эртуглифлозин. Каждый имеет немного отличающиеся фармакокинетические и клинические данные испытаний, но все они имеют общий основной механизм. Важно отметить, что преимущества ингибиторов SGLT2 выходят за рамки гликемического контроля, включая потерю веса, снижение артериального давления и, самое главное, снижение госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и прогрессирование хронической болезни почек. Эти плейотропные эффекты привели к расширенным показаниям для некоторых агентов: эмпаглифлозин и дапаглифлозин теперь одобрены для сердечной недостаточности с уменьшенной фракцией выброса независимо от статуса диабета, а дапаглифлозин и канаглифлозин одобрены для хронической болезни почек. Растущий объем доказательств позиционирует ингибиторы SGLT2 как необходимые инструменты не только в эндокринологии, но и в кардиологии и нефрологии.

Как работают ингибиторы SGLT2?

Чтобы понять механизм, он помогает оценить нормальную обработку глюкозы почками. Почки фильтруют примерно 180 граммов глюкозы в день. В нормальных условиях почти вся эта глюкоза реабсорбируется в проксимальной канальце через SGLT2 (расположен в раннем сегменте) и SGLT1 (расположен в более позднем сегменте). SGLT2 составляет около 90% реабсорбции глюкозы. При избирательном ингибировании SGLT2 эти препараты снижают реабсорбционную способность, позволяя глюкозе оставаться в канальце и выводиться с мочой. Это приводит к ежедневной потере 60-80 граммов глюкозы, что составляет примерно 240-320 калорий, выделяемых в день, что способствует скромной потере веса.

Осмотический диурез, вызванный гликозурией, также приводит к умеренному снижению артериального давления, обычно систолического 3-5 мм рт.ст. Кроме того, ингибиторы SGLT2, по-видимому, улучшают сердечную энергетику, перемещая использование субстрата миокарда из жирных кислот в кетоновые тела, что может быть более эффективным в несостоявшемся сердце. В почках снижение внутриглазного давления, опосредованное тубуломерулярной обратной связью, помогает замедлить прогрессирование альбуминурии и снижение предполагаемой скорости клубочковой фильтрации (eGFR). Эти гемодинамические и метаболические эффекты лежат в основе сердечно-сосудистых и почечных преимуществ, наблюдаемых в крупных испытаниях результатов.

Механизмы, выходящие за пределы выделения глюкозы

Недавние исследования выявили дополнительные действия. Ингибиторы SGLT2 уменьшают воспаление и окислительный стресс, улучшают эндотелиальную функцию и снижают активность симпатической нервной системы. Они также снижают уровень мочевой кислоты в сыворотке и снижают жировую оболочку, особенно висцеральный жир. Эти многогранные эффекты объясняют, почему преимущества ингибиторов SGLT2 при сердечной недостаточности и хроническом заболевании почек возникают даже при отсутствии диабета. Точный вклад каждого пути остается под следствием, но клинические результаты являются надежными.

Типы и названия брендов ингибиторов SGLT2

В настоящее время в США и Европе одобрены четыре ингибитора SGLT2, каждый из которых имеет определенные показания и дозирование:

• Канаглифлозин (Invokana) — Дозируется по 100 мг или 300 мг один раз в день. Утвержден для диабета 2 типа и для снижения риска заболевания почек на конечной стадии у пациентов с диабетической нефропатией. Также показан при сердечной недостаточности с уменьшенной фракцией выброса (HFrEF) в США.
• Дапаглифлозин (Farxiga) — Дозируется по 5 мг или 10 мг один раз в день. Утвержден при сахарном диабете 2 типа, сердечной недостаточности с уменьшенной фракцией выброса (с диабетом или без него) и хроническом заболевании почек с альбуминурией.
• Эмпаглифлозин (Jardiance) — Дозируется по 10 мг или 25 мг один раз в день. Утвержден при сахарном диабете 2 типа, сердечной недостаточности с уменьшенной фракцией выброса, а также для снижения сердечно-сосудистой смертности у взрослых с сахарным диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями.
• Эртуглифлозин (Стеглатро) — Дозируется по 5 мг или 15 мг один раз в день. Одобряется только для диабета 2 типа. Данные о сердечно-сосудистых исходах меньше по сравнению с другими агентами, но это жизнеспособный вариант.

Все средства принимают перорально, обычно утром с пищей или без нее. Корректировка дозы может потребоваться при нарушении функции печени или при использовании с определенными взаимодействующими препаратами. Важно отметить, что канаглифлозин был связан с более высоким риском ампутации нижних конечностей, хотя абсолютный риск низок и польза от риска остается благоприятной у соответствующих пациентов.

Преимущества ингибиторов SGLT2

Преимущества ингибиторов SGLT2 выходят далеко за рамки снижения A1C. Вот основные преимущества, подтвержденные клиническими данными:

Гликемический контроль

Ингибиторы SGLT2 снижают уровень глюкозы натощак и постпрандиальную глюкозу. В качестве монотерапии они снижают A1C примерно на 0,5-1,0%. При добавлении к метформину снижение является аддитивным. Поскольку механизм инсулинонезависим, они эффективны даже у пациентов с прогрессирующей недостаточностью инсулина, хотя они менее эффективны при очень низком уровне eGFR. Эффект снижения глюкозы является длительным с течением времени.

Потеря веса

Выделяя 240-320 калорий в день в моче, ингибиторы SGLT2 обычно вызывают потерю веса на 2-4 кг в течение шести месяцев до одного года. Эта потеря веса скромна, но часто устойчива. Потеря в основном жировой массы, включая висцеральный жир. Однако существует риск потери мышечной массы при длительном использовании, поэтому рекомендуется адекватное потребление белка и физические упражнения.

Снижение кровяного давления

Осмотический диурез и мягкий натриурез приводят к снижению систолического артериального давления на 3-5 мм рт.ст., с меньшим воздействием на диастолическое давление. Этот эффект не зависит от гликемического улучшения и сохраняется с течением времени. Значительного увеличения частоты сердечных сокращений не наблюдается, что свидетельствует о истинном гемодинамическом преимуществе, а не только об истощении объема. Эффект снижения давления в крови способствует снижению сердечно-сосудистого риска.

Сердечно-сосудистые преимущества

Знаковое исследование EMPA-REG OUTCOME (2015) показало, что эмпаглифлозин снижает риск основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) на 14%, сердечно-сосудистой смерти на 38% и госпитализации по поводу сердечной недостаточности на 35% у пациентов с диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Программа CANVAS (канаглифлозин) и DECLARE-TIMI 58 (дапаглифлозин) подтвердили аналогичные тенденции, причем у пациентов с сердечной недостаточностью с уменьшенной фракцией выброса (с или без диабета), дапаглифлозин (DAPA-HF, 2019) уменьшил композит ухудшающейся сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти на 26%, а эмпаглифлозин (EMPEROR-Reduced, 2020) показал снижение на 25% в той же конечной точке.

Почечные преимущества

Ингибиторы SGLT2 являются нефропротективными. В исследовании CREDENCE (canagliflozin, 2019) первичный составной результат терминальной стадии заболевания почек, удвоение сывороточного креатинина или смерть от почечных или сердечно-сосудистых причин была снижена на 30% у пациентов с диабетом 2 типа и альбуминуриновой хронической болезнью почек. DAPA-CKD (дапаглифлозин, 2020) показал снижение на 39% того же композита у пациентов с хроническим заболеванием почек (с или без диабета). Эффект опосредован снижением внутриглазного давления, альбуминурией и воспалением. Следовательно, текущие руководящие принципы рекомендуют ингибиторы SGLT2 в качестве терапии первой линии для пациентов с диабетом 2 типа, которые имеют или подвергаются высокому риску сердечной недостаточности или хронического заболевания почек.

Есть ли риски или побочные эффекты?

Хотя ингибиторы SGLT2, как правило, хорошо переносятся, они связаны с конкретными неблагоприятными эффектами, требующими внимания.

Общие побочные эффекты

• Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) — Глюкозурия создает благоприятную среду для роста бактерий. Повышенная распространенность скромна; симптомы должны управляться быстро.
• Генитальные дрожжевые инфекции — чаще встречаются у женщин, чем у мужчин. Риск увеличивается в два-три раза. Хорошая гигиена и лечение противогрибковыми препаратами эффективны.
• Исчерпание объема и гипотония — Осмотический диурез может привести к обезвоживанию, особенно у пожилых пациентов или пациентов, принимающих диуретики.Симптомами являются головокружение, жажда и ортостатическая гипотензия.
• Полиурия и никтурия — ожидается повышенное мочеиспускание и может нарушить сон.

Редкие, но серьезные риски

• Диабетический кетоацидоз (ДКА) – Эвгликемический ДКА (глюкоза крови <250 мг/дл) – редкое, но серьезное осложнение. Он может возникать у пациентов с диабетом 1 типа (для которого ингибиторы SGLT2 не одобрены) или при диабете 2 типа во время болезни, операции или голодания. Симптомы включают тошноту, рвоту, боль в животе и ацидоз. Пациентов следует обучать остановке приема препарата во время острой болезни.
• Гангрена Фурнье — Редкий некротический фасциит промежности. Случаи, о которых сообщалось в основном у мужчин. Ранние признаки включают боль, болезненность, эритему или отек в области половых органов. Немедленная медицинская помощь требуется.
• Нижняя ампутация конечностей — Повышенный риск наблюдался в основном при применении канаглифлозина в программе CANVAS. Факторы риска включают предыдущую ампутацию, заболевания периферических сосудов, нейропатию и диабетические язвы стоп. Пациенты должны контролировать ноги и проходить регулярные ортопедические осмотры.
• Острая травма почек — Редкая, но может возникать при сильном истощении объема. Избегайте у пациентов с очень низким уровнем СКФ (менее 30 мл/мин/1,73 м2 для большинства агентов).

Важно обсудить эти риски с вашим лечащим врачом. Многие побочные эффекты могут быть смягчены при правильном обучении пациентов, мониторинге и корректировке дозы. Например, консультирование пациентов оставаться хорошо увлажненными, практиковать хорошую гигиену половых органов и временное проведение лекарства во время эпизодов болезни может снизить риск развития ДКА и истощения объема.

Кто не должен принимать ингибиторы SGLT2?

Противопоказания и меры предосторожности должны быть тщательно оценены перед назначением. ингибиторы SGLT2 не подходят для:

• Диабет 1 типа — Использование вне маркировки не рекомендуется из-за высокого риска ДКА. Только дапаглифлозин изучался в типе 1, но не одобрен в США.
• Тяжелая почечная недостаточность — Большинство ингибиторов SGLT2 противопоказаны, когда eGFR ниже 30 мл/мин/1,73 м2 (или ниже 45 для инициирования канальфлозина). Однако дапаглифлозин может быть продолжен до eGFR 25 у пациентов с хроническим заболеванием почек.
• Беременность и грудное вскармливание — Недостаточные данные по безопасности. Прекратить, если беременность наступает.
• История серьезных реакций гиперчувствительности — включая анафилаксию или ангиоэдему.
• Рецидивирующие тяжелые ИМП или генитальные инфекции — могут быть неподходящими без тщательного анализа риска и пользы.
• Пациенты с высоким риском развития ДКА (1), такие как те, кто подвергается серьезной операции, длительному голоданию или тяжелой болезни.

Перед началом медицинские работники должны оценить функцию почек, состояние объема и список лекарств. Одновременное использование диуретиков или ингибиторов АПФ/АРБ может увеличить риск гипотонии и острого повреждения почек. Может быть разумным уменьшить дозы мочегонных средств или посоветовать пациентам избегать чрезмерного ограничения соли.

Взаимодействие наркотиков и мониторинг

Ингибиторы SGLT2 имеют мало лекарственных взаимодействий, но необходимо соблюдать осторожность при:

• Диуретики — Аддитивное воздействие на истощение объёма. Мониторинг артериального давления и электролитов.
• Инсулиновые или инсулиновые секретагоги — Повышенный риск гипогликемии. Рассмотрим снижение дозы инсулина или сульфонилмочевины на 10-20% при инициировании ингибитора SGLT2.
• Литий — ингибиторы SGLT2 могут снижать уровни лития в сыворотке; контролировать концентрации лития.
• Антигипертензивные средства — возможное снижение аддитивного артериального давления.

Лабораторный мониторинг должен включать исходный eGFR, креатинин сыворотки, а для дапаглифлозина и эмпаглифлозина рекомендуется соотношение альбумин-к-креатинину мочи. Рекомендуется периодический мониторинг функции почек, электролитов и проверок стоп. Из-за необратимого ингибирования SGLT2 эффект препарата сохраняется в течение нескольких дней после прекращения приема, поэтому временное проведение процедур следует планировать с 3-4-дневным вымыванием.

Часто задаваемые вопросы о ингибиторах SGLT2

(Примечание: многие распространенные вопросы были рассмотрены выше. Ниже приведены дополнительные запросы, которые часто имеют пациенты.)

Ингибиторы SGLT2 вызывают гипогликемию?

Редко при использовании в одиночку. В качестве монотерапии ингибиторы SGLT2 имеют низкий риск гипогликемии. Однако в сочетании с инсулином или сульфонилмочевиной риск возрастает. Провайдеры часто снижают дозу этих агентов для предотвращения низкого уровня сахара в крови.

Сколько времени требуется для работы ингибиторов SGLT2?

Снижение уровня глюкозы в крови начинается в течение первого дня лечения. Большинство пациентов видят снижение А1С в течение 4-6 недель. Польза сердечно-сосудистых и почечных заболеваний проявляется в течение месяцев или лет, но снижение госпитализации по поводу сердечной недостаточности может наблюдаться в течение нескольких месяцев.

Могу ли я принимать ингибиторы SGLT2, если у меня заболевание почек?

Да, но только если eGFR выше 30 (или выше 45 для начала канальфлозина). Фактически ингибиторы SGLT2 рекомендуются для замедления прогрессирования хронического заболевания почек у пациентов с альбуминурией. Дапаглифлозин одобрен для ХБП независимо от диабета. Однако они менее эффективны для гликемического контроля при низком eGFR из-за снижения экскреции глюкозы в моче.

Почему необходимо остановить ингибиторы SGLT2 перед операцией?

Для снижения риска развития диабетического кетоацидоза. Профессиональные рекомендации рекомендуют прекратить прием ингибиторов SGLT2 за 3-4 дня до плановой операции или во время острого заболевания. Препарат можно возобновить, как только пациент нормально питается и пьет, а клиническое состояние стабильно.

Можно ли принимать ингибиторы SGLT2 с другими лекарствами от диабета?

Безусловно. Их часто назначают вместе с метформином, агонистами рецепторов GLP-1 или инсулином. Комбинированная терапия может улучшить гликемический контроль и обеспечить дополнительные преимущества для веса и сердечно-сосудистого риска.

Смогу ли я похудеть на ингибиторах SGLT2?

Большинство пациентов теряют вес, как правило, 2-4 кг в течение первого года. Похудение постепенное и может наступить плато. Это не так драматично, как при бариатрической хирургии, но оно сохраняется до тех пор, пока продолжается прием лекарства.

Как мне справиться с повышенной жаждой и мочеиспусканием?

Оставайтесь хорошо увлажненными, особенно в жаркую погоду или во время физических упражнений. Ограничьте кофеин и алкоголь, которые могут ухудшить диурез. Если ноктурия становится разрушительной, подумайте о приеме лекарства раньше в течение дня. Если симптомы тяжелые или сопровождаются головокружением, обсудите с врачом.

Заключение

Ингибиторы SGLT2 трансформировали менеджмент диабета 2 типа и теперь признаны за их существенные сердечно-сосудистые и почечные преимущества. Они эффективны для снижения уровня глюкозы в крови, помогают с потерей веса, снижают артериальное давление и, что важно, снижают риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности и замедляют прогрессирование хронической болезни почек. Однако, как и все лекарства, они не лишены рисков. Правильный выбор пациентов, образование и мониторинг необходимы для максимизации преимуществ при минимизации вреда.

Пациенты, рассматривающие ингибиторы SGLT2, должны тщательно обсудить со своим врачом потенциальные побочные эффекты, противопоказания и важность соблюдения графиков мониторинга. Как и при любом лечении, индивидуальные факторы пациента, включая сопутствующие заболевания, функцию почек и личные предпочтения, должны направлять принятие решений. При надлежащем использовании ингибиторы SGLT2 предлагают мощный инструмент для комплексного метаболического и сердечно-сосудистого лечения.

Для дальнейшего чтения, проконсультируйтесь с рекомендациями FLT:0 по ингибиторам SGLT2, стандартами по уходу Американской диабетической ассоциации и испытанию DAPA-CKD для почечных исходов. Эти ресурсы предоставляют авторитетное руководство и подробные доказательства.