Фактор роста фибробластов 21 (FGF21) возник как центральный регулятор энергетического гомеостаза и метаболической адаптации, захватив интенсивный интерес как у исследователей, так и у клиницистов. Первоначально идентифицированный в 2000 году как член семейства факторов роста фибробластов (FGF), FGF21 быстро отличился благодаря своему сильному воздействию на глюкозу и липидный обмен. В отличие от классических FGF, которые функционируют как местные паракринные факторы, FGF21 ведет себя как эндокринный гормон, секретируемый в основном печенью, жировой тканью и скелетными мышцами, и действует на отдаленные органы для координации метаболических реакций во время голодания, кормления и стресса. За последние два десятилетия накопление доказательств связало уровни циркулирующего FGF21 с патофизиологией диабета 2 типа (T2D) и ожирением, позиционируя FGF21 как биомаркер метаболической дисфункции и как перспективную мишень для терапевтического вмешательства. В этой статье синтезируются современные знания о значении циркулирующего FGF21 при диабете и ожирении, исследу

Открытие и биология FGF21

FGF21 относится к эндокринному подсемейству FGF, включающему FGF19 и FGF23. Он кодируется геном FGF21FGF21 на хромосоме 19 у человека. Зрелый белок состоит из 181-209 аминокислот (видозависимых) и связывается с FGF-рецепторами (FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c) только в присутствии сорецептора β-Клото, однопропускного трансмембранного белка, который ограничивает действие FGF21 тканями, экспрессирующими как FGFR, так и β-Клото. Это уникальное требование придает специфичность ткани, ограничивая метаболические эффекты FGF21 в первую очередь жировой тканью, печенью, поджелудочной железой и центральной нервной системой.

Экспрессия FGF21 индуцируется различными физиологическими и фармакологическими стимулами. В печени активация пероксисомного пролифератор-активированного рецептора α (PPARα) и депривация аминокислот вызывают секрецию FGF21. В жировой ткани холодное воздействие и β-адренергическая сигнализация активируют FGF21 через PPARγ и cAMP-элемент-связывающий белок. Эти регуляторные механизмы подчеркивают роль FGF21 в качестве гормона, реагирующего на стресс, который организует переключение топлива, кетогенез и расход энергии в периоды метаболического спроса.

Циркулирующий FGF21 как биомаркер при метаболических заболеваниях

Многочисленные перекрестные и проспективные исследования показали, что уровни циркулирующего FGF21 значительно повышены у лиц с ожирением, резистентностью к инсулину и диабетом 2 типа по сравнению со здоровыми контрольными. Например, основополагающее исследование Харитоненкова и др. (2008) у трансгенных мышей впервые сообщило, что FGF21 снижает уровень глюкозы в крови и триглицеридов, а последующие исследования на людях подтвердили, что концентрации FGF21 в плазме положительно коррелируют с индексом массы тела (ИМТ), инсулином натощак и моделью гомеостаза оценки резистентности к инсулину (HOMA-IR). Совсем недавно метаанализ более 30 исследований показал, что уровни FGF21 в сыворотке крови выше у пациентов с T2D, чем у эвгликемических лиц, и связь сохраняется после корректировки на возраст и пол.

Парадоксальное повышение FGF21 при метаболическом заболевании предполагает наличие резистентности FGF21, концепции, аналогичной резистентности к инсулину в T2D. В резистентном состоянии ткани-мишени не могут полностью реагировать на FGF21, несмотря на повышенные уровни циркуляции, что приводит к компенсаторному перепроизводству. Механизмы, лежащие в основе резистентности FGF21, не полностью поняты, но могут включать в себя подавление β-Клото, нарушение передачи сигналов FGFR или дефекты пострецепторов. Интересно, что некоторые исследования сообщили, что уровни FGF21 обратно связаны с метаболическими маркерами здоровья в определенных популяциях, указывая на контекстно-зависимые роли, которые заслуживают дальнейшего изучения.

FGF21 и прогрессирование диабета

В контексте диабета FGF21 оказывает множественное благотворное влияние на метаболизм глюкозы. Модели на животных показали, что лечение FGF21 снижает уровень глюкозы в крови у мышей-оби, мышей-диет и грызунов с высоким содержанием жиров, не вызывая гипогликемии. Гормон способствует поглощению глюкозы в адипоцитах посредством повышения чувствительности к глюкозе транспортера типа 1 (GLUT1) и повышает чувствительность к инсулину в печени и мышцах. Кроме того, FGF21 стимулирует выживаемость β-клеток поджелудочной железы и секрецию инсулина, что продемонстрировано исследованиями, показывающими снижение апоптоза β-клеток и улучшение функции островков при введении FGF21. Эти эффекты опосредуются через сигнальные пути, включающие внеклеточную сигнально-регулируемую киназу (ERK), Акт и AMP-активированную протеинкиназу (AMPK).

В клинических исследованиях на людях были предприняты попытки использовать эти преимущества. Испытание фазы 1 аналога FGF21 длительного действия (PF-05231023) выявило дозозависимые улучшения липидных профилей и скромное снижение уровня инсулина натощак, хотя эффекты снижения глюкозы были менее выраженными, чем у грызунов. Более поздние аналоги, такие как эфруксифермин (ранее AMG 876 или FGF21-Fc слияние), показали перспективность в снижении жира в печени и улучшении маркеров метаболизма глюкозы у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (NASH), состояние, тесно связанное с T2D. Эти результаты подчеркивают нюансированную роль FGF21 в диабете человека и необходимость индивидуальных терапевтических стратегий.

FGF21 и ожирение: механизмы и терапевтические последствия

Ожирение характеризуется хроническим воспалением низкой степени, резистентностью к инсулину и измененной гормональной сигнализацией. Циркулирующие уровни FGF21 постоянно повышаются у людей с ожирением, но степень повышения часто коррелирует с тяжестью метаболических аномалий. Интересно, что потеря веса - будь то бариатрическая хирургия, ограничение калорий или фармакотерапия - обычно снижает уровни FGF21, поддерживая идею о том, что гипер-FGF21emia является адаптивной реакцией на метаболический стресс, который становится неадаптивным при длительном лечении.

Помимо своей роли в периферических тканях, FGF21 действует централизованно в мозге, регулируя расход энергии и потребление пищи. В моделях грызунов центральное введение FGF21 увеличивает расход энергии через симпатический отток в коричневую жировую ткань (BAT), процесс, известный как термогенез. FGF21 также индуцирует потемнение белой жировой ткани (WAT), превращая энергосберегающие белые адипоциты в энергосжигающие бежевые клетки. Этот эффект потемнения опосредуется через комплекс β-Klotho-FGFR1c в супрахиазматическом ядре и гипоталамусе, влияя на нейропептид Y и проопиомеланокортиновые пути. Хотя перевод на людей остается неполным, исследования ПЭТ-визуализации подтвердили, что BAT метаболически активен у взрослых, а уровни FGF21 коррелируют с активностью BAT во время холодного воздействия.

В центральной нервной системе FGF21 снижает аппетит и пищевое поведение, обусловленное вознаграждением. Исследование, проведенное Emanuelli et al. (2016) , показало, что FGF21 вызывает предпочтение углеводов по сравнению с потреблением жира, что предполагает роль в выборе макроэлементов. Эти центральные эффекты позиционируют FGF21 как многогранный регулятор массы тела, действующий по обе стороны уравнения энергетического баланса — потребление и расход.

Сопротивление FGF21: головоломка повышенных уровней с уменьшенным ответом

Концепция резистентности к FGF21 была предложена для объяснения разъединения между высоко циркулирующим FGF21 и стойким метаболическим заболеванием. Исследования на мышах с ожирением, вызванным диетой, показали снижение фосфорилирования ERK с стимулированием FGF21 и снижение экспрессии генов-мишеней, таких как Egr1 и c-Fos в жировой ткани в сочетании с более низкими уровнями белка β-Клото. Аналогичным образом, у людей исследование гиперинсулинемико-эвгликемического зажима показало, что инфузия FGF21 не смогла повысить чувствительность к инсулину у субъектов с ожирением, несмотря на повышение уровней FGF21 в несколько раз. Эти наблюдения указывают на состояние нарушенной передачи сигналов FGF21, которая может способствовать прогрессированию метаболического синдрома.

Потенциальные механизмы сопротивления FGF21 включают:

  • Понижающая регуляция β-Клото в тканях-мишенях, снижающая активацию рецепторов.
  • Десенсибилизация FGFR1c из-за хронического воздействия лиганда.
  • Пострецепторные дефекты , включающие нарушенные пути MAPK/ERK и PI3K/Akt.
  • Конкурентное ингибирование от других лигандов FGF или измененного связывания кофактора.
  • Хроническое воспаление , опосредованное TNF-α и IL-6, которое может подавлять передачу сигналов FGF21.

Понимание устойчивости к FGF21 имеет решающее значение для разработки эффективных методов лечения. Аналоги, которые устойчивы к протеолитической деградации или обладают более высоким сродством рецепторов, могут преодолевать некоторые аспекты устойчивости. Комбинирование FGF21 с агентами, которые восстанавливают экспрессию β-Клото, такими как агонисты PPARγ или метформин, также может повысить эффективность.

Терапевтическое развитие: аналоги и агонисты рецепторов FGF21

Терапевтический потенциал FGF21 был реализован с помощью нескольких подходов, включая рекомбинантные варианты FGF21, слитые белки с увеличенным периодом полураспада и агонисты малых молекул комплекса β-Клото-FGFR. Раннее развитие было затруднено коротким периодом полураспада родного FGF21 (приблизительно 0,5-2 часа), приписываемого протеолитической расщеплению ферментами, такими как белок активации фибробластов (FAP) и неприлизин. Для решения этой проблемы было разработано и введено в клинические испытания несколько аналогов FGF21 длительного действия.

Эфруксифермин

Эфруксифермин (также известный как EFX или AMG 876) является аналогом Fc-fusion FGF21 с увеличенным периодом полувыведения примерно 5-6 дней. В испытании фазы 2b BALANCED для НАСГ эфруксифермин значительно снижал содержание жира в печени, улучшал фиброз и понижал уровень триглицеридов и холестерина ЛПНП. Вторичные конечные точки включали улучшение HOMA-IR и инсулина натощак, что указывало на благоприятное воздействие на метаболизм глюкозы. Сообщалось о неблагоприятных событиях, включая легкие желудочно-кишечные симптомы и повышенный аппетит, но общий профиль безопасности был приемлемым. В настоящее время реализуется программа фазы 3 с акцентом на НАСГ и связанные с ним метаболические сопутствующие заболевания.

Пегозафермин

Пегозафермин (ранее BI 456 906) представляет собой аналог FGF21, с полиэтиленгликолем (PEG), предназначенный для снижения почечного клиренса и улучшения фармакокинетики. В исследовании ENLIVEN фазы 2b пегозафермин достиг своей первичной конечной точки гистологического улучшения в НАСГ, со значительным снижением жира в печени и фиброза. Кроме того, препарат уменьшил массу тела примерно на 5-7% в обработанных группах, и наблюдалось улучшение параметров глюкозы. Текущие исследования оценивают его долгосрочные эффекты на диабет и ожирение.

БМС-986036

BMS-986036 (ранее известный как FGF21-LRS) является еще одним вариантом PEGylated FGF21. Данные фазы 2 показали снижение жира в печени и улучшение сывороточных триглицеридов у пациентов с НАСГ. Однако влияние на гликемический контроль было скромным, и программа была позже лишена приоритета в пользу других кандидатов. Тем не менее, эти испытания коллективно подтверждают FGF21 как лекарственную мишень для метаболических заболеваний.

Непептидные агонисты

Альтернативная стратегия включает в себя агонисты малых молекул, которые активируют гетеродимер β-Klotho-FGFR1c. Пока они находятся на доклинических стадиях, эти соединения предлагают преимущества оральной биодоступности и сниженной иммуногенности по сравнению с биологическими препаратами. Достижения в структурной биологии позволили разработать селективные зонды, имитирующие связывание FGF21. Ранние отчеты показывают, что такие агонисты могут вызывать у грызунов метаболические эффекты, подобные FGF21, что дает надежду на будущие пероральные методы лечения.

Интеграция FGF21 в клиническую практику

Прежде чем методы лечения на основе FGF21 станут мейнстримом, необходимо решить несколько проблем. Во-первых, неоднородность резистентности к FGF21 среди людей может потребовать персонализированных дозировок или схем комбинации. Во-вторых, потенциал для побочных эффектов на цели, таких как потеря костной массы или сердечно-сосудистые события, требует тщательного мониторинга. FGF21, как известно, ингибирует образование костей и стимулирует резорбцию костей у грызунов, но данные о человеке ограничены. Недавнее исследование, проведенное Chen et al. (2022) , не обнаружило существенных изменений минеральной плотности костей после 24 недель аналогового лечения FGF21 у пациентов с НАСГ, хотя необходимы более долгосрочные исследования.

Во-вторых, роль FGF21 как биомаркера может быть переведена в рутинное клиническое тестирование. В то время как ферментно-связанные иммуносорбентные анализы (ELISA) для FGF21 коммерчески доступны, стандартизация в лабораториях отсутствует. Установление эталонных диапазонов и проверка FGF21 в качестве предиктора метаболических результатов облегчит его включение в алгоритмы стратификации риска. Некоторые исследователи предложили использовать соотношение FGF21 к инсулину в качестве маркера чувствительности FGF21, аналогичного индексу HOMA.

В-третьих, такие меры, как физические упражнения и модификация диеты, могут модулировать уровни FGF21. Острые упражнения, особенно высокоинтенсивные интервальные тренировки, временно увеличивают FGF21, в то время как хронические тренировки могут понизить его параллельно с улучшением метаболического здоровья. Аналогичным образом, голодание или очень низкокалорийные диеты повышают FGF21, возможно, способствуя метаболическим преимуществам прерывистого голодания. Понимание того, как эти естественные колебания пересекаются с фармакологическим улучшением FGF21, может направлять будущие стратегии комбинации.

Заключение и перспективы будущего

Циркулирующий FGF21 эволюционировал от любопытства метаболической эндокринологии к ключевому игроку в патогенезе диабета и ожирения. Последовательное наблюдение повышенного FGF21 в этих условиях наряду с доказательствами устойчивости стимулировало разработку новых терапевтических средств, направленных на восстановление чувствительности FGF21 или обеспечение супрафизиологической активности FGF21. Обнадеживающие результаты испытаний фазы 2 аналогов FGF21 в НАСГ, болезни, тесно связанной с ожирением и T2D, предполагают, что эти агенты могут вскоре добавить к существующему арсеналу для управления метаболическими заболеваниями.

Будущие направления исследований включают в себя разъяснение молекулярной основы резистентности к FGF21, идентификацию биомаркеров для прогнозирования ответа на терапию и исследование комбинаторных подходов с агонистами рецепторов GLP-1, ингибиторами SGLT2 или бариатрической хирургией. Кроме того, роль FGF21 в циркадном ритме, старении и неметаболических тканях (например, сердце, почки) только начинает раскрываться. По мере продвижения вперед FGF21 представляет собой убедительную парадигму того, как эндокринный гормон стресса может быть использован для терапевтической выгоды, предлагая надежду миллионам людей, страдающих метаболическими расстройствами.

  • FGF21 является эндокринным гормоном, который регулирует метаболизм глюкозы и липидов, расход энергии и аппетит.
  • Повышенная циркулирующая FGF21 при диабете и ожирении предполагает состояние резистентности к FGF21.
  • Терапевтические стратегии включают в себя аналоги FGF21 длительного действия и агонисты малых молекул.
  • 2/3 исследования демонстрируют улучшение жировой ткани печени, фиброза, липидов и гликемических маркеров.
  • FGF21 обладает потенциалом как биомаркера, так и лекарственной мишени для метаболических заболеваний.