Table of Contents

Почему A1c может вводить в заблуждение при лечении диабета при серповидноклеточной анемии

В течение десятилетий тест на гемоглобин A1c служил краеугольным камнем мониторинга диабета, предлагая удобный снимок среднего уровня глюкозы в крови в течение двух-трех месяцев. Его надежность, однако, в значительной степени зависит от нормальной физиологии эритроцитов. У пациентов с серповидноклеточной аномалией несколько гематологических аномалий могут сделать тест A1c неточным, иногда опасным. Понимание этих ограничений является не просто академическим упражнением - это необходимо для предотвращения как недостаточного лечения, так и чрезмерного лечения диабета, снижения риска долгосрочных осложнений и улучшения результатов в уязвимой популяции, где эти два заболевания часто пересекаются.

В этой статье рассматривается, как SCD влияет на измерения A1c, рассматриваются альтернативные методы мониторинга и предоставляются практические рекомендации для клиницистов и пациентов, осуществляющих лечение диабета в контексте серповидноклеточной анемии. Растущее признание этой проблемы побудило клинические рекомендации отойти от мониторинга на основе A1c у пациентов с гемоглобинопатиями, но многие поставщики медицинских услуг остаются в неведении о масштабах проблемы или доступных решениях.

Тест A1c: что он измеряет

Тест A1c количественно определяет процент гемоглобина, который имеет глюкозу, необратимо связанную с его бета-цепочкой N-концевым валином — процессом, называемым гликированием. Поскольку красные кровяные клетки (RBC) обычно циркулируют в течение примерно 120 дней, A1c отражает среднюю концентрацию глюкозы в крови в течение предыдущих 8-12 недель. Он коррелирует с риском диабетических осложнений и используется для диагностики диабета, установления целей лечения и оценки гликемического контроля с течением времени. Удобство теста & #8217 в качестве одного кровотока без необходимости голодания сделало его основой амбулаторного лечения диабета в течение десятилетий.

Стандартные анализы A1c предназначены для лиц с нормальным гемоглобином (HbA). Они полагаются на такие методы, как высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC), иммуноанализ или ферментативные анализы, которые разделяют или обнаруживают гликированный гемоглобин на основе заряда, структуры или связывания с антителами. Любые изменения в типе гемоглобина или продолжительности жизни RBC могут нарушить это измерение, производя результаты, которые не точно отражают истинное гликемическое состояние пациента & #8217.

Болезнь серповидных клеток: гематологический деструктор

Серповидноклеточная болезнь — это наследственное заболевание крови, вызванное мутацией в гене β-глобина, приводящее к выработке гемоглобина S (HbS). При низких кислородных условиях HbS полимеризуется, заставляя РБК становиться жестким и серповидно-образным. Это приводит к хронической гемолитической анемии, вазоокклюзионным кризисам и заметно сокращаемой продолжительности жизни РБК — обычно от 10 до 30 дней вместо нормальных 120 дней. Кроме того, пациенты с СКД часто имеют переменные степени анемии и могут получать регулярные переливания крови, которые дополнительно изменяют их состав гемоглобина. Хроническое воспаление, характеризующее СКД, также способствует более высокой распространенности диабета в этой популяции, что делает точную гликемическую оценку еще более критической.

Эти фундаментальные гематологические изменения напрямую влияют на тест A1c несколькими способами, каждый из которых усложняет задачу получения надежного измерения.

Укороченная продолжительность жизни красных кровяных клеток

Поскольку значение A1c является интегрированным во времени показателем воздействия глюкозы, оно зависит от того, присутствует ли RBC достаточно долго, чтобы глюкоза накапливалась. В SCD RBC быстро разрушаются из-за гемолиза. Это уменьшает продолжительность, доступную для гликирования, что приводит к более низкому A1c, чем ожидалось для данного среднего уровня глюкозы. Например, пациент с истинной средней глюкозой 200 мг / дл может иметь A1c 6,5% вместо ожидаемых 8,5%, ложно предполагая отличный контроль глюкозы. Этот эффект наиболее выражен у людей с высокими гемолитическими показателями - у лиц с частыми вазоокклюзионными кризами или тяжелой анемией. Расхождение не является линейным и не может быть исправлено простым фактором корректировки, что делает невозможным надежно & #8220; обратный инженер & #8221; истинная глюкоза из измеренного A1c.

Вмешательство в вариации гемоглобина

Многие анализы A1c, особенно более старые иммуноанализы и некоторые методы HPLC, не могут надежно отличить гликированный HbS от гликированного HbA. В результате измеренный A1c может быть грубо неточным. В некоторых случаях присутствие HbS может вызвать ложно низкий или ложно высокий результат в зависимости от анализа и конкретного варианта гемоглобина. Национальная программа стандартизации гликогемоглобина (NGSP) сертифицировала несколько методов, которые менее подвержены воздействию HbS, но не все лаборатории используют их. Кроме того, пациенты с SCD могут также нести другие варианты гемоглобина (например, HbC, HbF), добавляя дополнительную сложность. Пациенты с болезнью HbSC, например, сталкиваются с двойной проблемой: как HbS, так и HbC мешают многим анализам, и взаимодействие между этими двумя вариантами может привести к непредсказуемым результатам.

Повышенный оборот красных кровяных клеток и ретикулоцитоз

Хронический гемолиз при СКД вызывает компенсаторное увеличение продукции РБК, в результате чего в кровотоке оказывается более высокая доля молодых РБК (ретикулоцитов), а ретикулоциты присутствуют всего за 1—2 дня до созревания, и у них более низкие исходные уровни гликированного гемоглобина. Это искажает А1с вниз, поскольку у молодых клеток было меньше времени на накопление глюкозы. Даже если учитывать общую продолжительность жизни РБК, смесь очень молодых клеток и более старых клеток усложняет связь между А1с и средней глюкозой. Количество ретикулоцитов, которое может быть повышено до 10—30% при СКД, напрямую коррелирует со степенью недооценки А1с. Клинически у пациента с высоким количеством ретикулоцитов будет еще более ложно обнадеживающий А1с.

Влияние переливания крови

Многие пациенты с СКД получают регулярные простые или обменные переливания для уменьшения доли HbS и предотвращения осложнений. Трансфузии вводят донорские РБК с нормальным HbA и нормальной продолжительностью жизни, которые могут временно изменять A1c. Если переливание происходит недавно, A1c может отражать донорские клетки’ воздействие глюкозы, а не собственное гликемическое состояние пациента’. И наоборот, в течение недель после переливания собственные HbS-содержащие клетки пациента’ снижаются, что делает интерпретацию еще более сложной. Пациент, который получает переливание непосредственно перед тестом A1c, может иметь результат, который сильно зависит от гликемического статуса донора’, который не связан с собственным контролем диабета пациента’. Эта временная изменчивость делает одно измерение A1c почти бессмысленным у пациента, подвергающегося хронической трансфузионной терапии.

Перегрузка железом и хелатная терапия

Дополнительным, но менее часто обсуждаемым фактором является перегрузка железом при повторных переливаниях. Перегрузка железом может влиять на структуру гемоглобина и может изменять процесс гликирования. Некоторые исследования показали, что терапия хелатированием железа может мешать некоторым анализам A1c, хотя данные ограничены. Пациенты с хелированием такими агентами, как дефероксамин или деферазирокс, должны контролироваться альтернативными методами, чтобы избежать любого потенциального смешения.

Клинические последствия зависимости от A1c при SCD

Вводящие в заблуждение результаты A1c у пациентов с SCD могут иметь серьезные побочные эффекты. Ложно низкий A1c может привести к клинической инерции - неспособность интенсифицировать терапию, снижающую уровень глюкозы, когда это необходимо - приводит к устойчивой гипергликемии и повышенному риску микрососудистых осложнений (ретинопатия, нефропатия, нейропатия). В долгосрочной перспективе это может ускорить прогрессирование диабетической болезни почек или ухудшить ретинопатию, которые уже распространены в популяции SCD из-за вазоокклюзионных процессов. И наоборот, ложно высокий A1c (хотя менее распространен в SCD) может вызвать агрессивное лечение, которое рискует гипогликемией, особенно у пациентов, также принимающих инсулин или сульфонилмочевины. Эпизоды гипогликемии у пациентов с SCD могут быть особенно опасными, потенциально вызывая вазоокклюзионные кризисы или падения.

Еще одной проблемой является недостающая или отсроченная диагностика диабета. Американская диабетическая ассоциация (ADA) рекомендует для диагностики A1c ≥6,5%, но у пациента с SCD с истинным преддиабетом или диабетом, у которого A1c искусственно снижен, диагнозы могут быть пропущены полностью. Это особенно проблематично, поскольку сам SCD связан с более высоким риском развития диабета, возможно, из-за хронического воспаления, перегрузки железом от переливания или повреждения поджелудочной железы от вазоокклюзионных событий. Исследования показали, что распространенность диабета у взрослых с SCD на 15-20% выше, чем у общей афроамериканской популяции, однако многие случаи остаются недиагностированными из-за зависимости от A1c.

Кроме того, использование только A1c для мониторинга может привести к ошибочным терапевтическим корректировкам. Например, у пациента с хорошо контролируемой глюкозой, но низким A1c из-за гемолиза может быть ненужное снижение уровня их лекарств, в то время как у другого с плохим контролем, но почти нормальным A1c, может не получить надлежащего усиления. Эта непоследовательность подрывает цель персонализированного управления диабетом и может подорвать доверие пациента к процессу мониторинга.

Альтернативные стратегии мониторинга для пациентов с СКД

Учитывая ненадежность A1c, клиницисты должны обратиться к другим показателям, которые не смущают продолжительность жизни РБК или варианты гемоглобина. К счастью, существует несколько проверенных вариантов, и их использование теперь рекомендовано профессиональными обществами.

Фруктозамин и гликированный альбумин

Фруктозамин измеряет гликированные общие сывороточные белки, в первую очередь альбумин. Поскольку альбумин имеет период полураспада примерно 14-20 дней, фруктозамин отражает контроль глюкозы в течение предыдущих 2-3 недель. На него не влияют аномалии РБК, что делает его полезной альтернативой в гемолитических условиях. Гликированный альбумин (GA) является более конкретным измерением гликированного альбумина и предлагает аналогичное временное окно. Оба могут использоваться для отслеживания краткосрочных изменений и достаточно хорошо коррелировать со средней глюкозой, хотя они менее стандартизированы, чем A1c для прогнозирования долгосрочных осложнений. Доступны справочные диапазоны, и серийные измерения могут трендировать терапевтические реакции. В настоящее время ADA включает фруктозамин и ГА в качестве приемлемых альтернатив для мониторинга у пациентов с гемоглобинопатиями.

Одно ограничение: на фруктозамины и ГА могут влиять условия, изменяющие оборот альбумина, такие как нефротический синдром, заболевание печени или белково-потеряющая энтеропатия, которые могут сосуществовать у некоторых пациентов с СКД. Тем не менее, они гораздо более надежны, чем А1с в этой популяции. Для клинической практики следует получать и корректировать исходный фруктозамин или ГА с течением времени, стремясь к последовательному улучшению или стабильности.

Непрерывный мониторинг глюкозы (CGM)

Устройства CGM измеряют интерстициальные уровни глюкозы каждые несколько минут, обеспечивая богатый набор данных о моделях глюкозы, включая время в диапазоне (TIR), изменчивость гликемии и тенденции в течение ночи. Данные CGM полностью независимы от гемоглобина и кинетики RBC. Для пациентов с SCD данные CGM могут предложить истинную картину гликемического контроля без артефактов, которые чума A1c. Такие показатели, как TIR (процент показаний между 70-180 мг / дл) и индикатор управления глюкозой (GMI, ранее оцененный A1c), полученные из CGM, могут направлять корректировки терапии. CGM также обеспечивает оповещения в реальном времени для гипо- и гипергликемии, которые могут быть особенно ценными для пациентов с SCD, которые могут испытывать трудности с распознаванием симптомов ненормальных уровней глюкозы из-за хронической боли или других сопутствующих заболеваний.

Существующие стандарты ADA поддерживают использование CGM для лечения диабета, а профессиональные CGM все чаще используются в исследованиях и клинической помощи пациентам с SCD. В то время как стоимость и доступ остаются барьерами, особенно для пациентов из недостаточно обслуживаемых сообществ, где SCD наиболее распространен, растущая доступность личных систем CGM и расширение страхового покрытия являются многообещающими разработками. Для пациентов с SCD 10-14-дневный износ CGM каждые 3 месяца в сочетании с обычным SMBG обеспечивает надежные данные для принятия клинических решений.

Самоконтроль глюкозы крови (SMBG)

Регулярное тестирование глюкозы в крови с помощью пальцев остается важным для повседневного управления и может использоваться для расчета средней глюкозы через более короткие интервалы времени. Однако только SMBG не обеспечивает долгосрочную оценку и подвергается соблюдению пациентом, точности устройства и боли от частых палец — особая проблема у пациентов, которые уже имеют дело с рецидивирующими венипункциями для переливания или других процедур. Комбинирование SMBG с периодическим фруктозамином или CGM дает более полную картину. Для пациентов, использующих инсулин, SMBG незаменим для корректировки дозы и безопасности.

Гликомар (1,5-ангидроглуцитол)

1,5-AG является маркером постпрандиальной гипергликемии и отражает контроль глюкозы в течение последних 1-2 недель. На него не влияет продолжительность жизни RBC, но его полезность в SCD не была широко изучена, и он менее широко доступен, чем фруктозамин или ГА. Он может служить дополнением в отдельных случаях, особенно когда подозревается постпрандиальная гипергликемия, несмотря на относительно нормальные профили глюкозы. Однако из-за ограниченных доказательств в популяции SCD его не следует использовать в качестве автономного инструмента мониторинга.

Текущие руководящие принципы и рекомендации по исследованиям

Признавая эти проблемы, ADA рекомендует не использовать A1c для диагностики диабета или мониторинга у пациентов с гемоглобинопатиями, такими как SCD, если не используется лабораторный метод, проверенный на отсутствие влияния варианта. ADA также рекомендует использовать альтернативные меры - фруктозамин, гликированный альбумин или CGM. Национальная программа стандартизации гликогемоглобина (NGSP) поддерживает список сертифицированных методов анализа, которые менее подвержены влиянию вариантов гемоглобина; клиницисты должны запросить свою лабораторию, чтобы подтвердить, какой метод используется и подтвержден ли он для HbS.

Несколько исследований задокументировали неточность A1c в SCD. Исследование 2017 года в журнале клинической эндокринологии и эндокринологии; Метаболизм показало, что A1c недооценивает среднюю глюкозу в среднем на 1,6% у пациентов с SCD по сравнению с соответствующей контрольной группой. Более поздняя работа с использованием CGM показала, что расхождение коррелирует с гемолитическими параметрами, такими как лактатдегидрогеназа, билирубин и количество ретикулоцитов. Одно исследование, опубликованное в Diabetes Care в 2021 году, показало, что гликированный альбумин имел более сильную корреляцию со временем в диапазоне, чем A1c у пациентов с SCD.

Консорциум по диабету и серповидноклеточной анемии призвал к стандартизированным протоколам для мониторинга гликемии у пациентов с СКД, включая регулярное использование CGM и гликированного альбумина. Клинические испытания изучают, могут ли эти альтернативные показатели предсказать осложнения так же эффективно, как A1c в общей популяции, с ранними результатами, предполагающими, что фруктозамин и ГА хорошо коррелируют с развитием микроальбуминурии и ретинопатии у пациентов с СКД в течение 5-летнего наблюдения.

Практические рекомендации для клиницистов и пациентов

  • Избегайте полагаться исключительно на A1c. Для любого пациента с известным SCD используйте метод, который не зависит от вариантов гемоглобина или измененной продолжительности жизни RBC. Проверьте в своей лаборатории, чтобы определить, подтвержден ли используемый анализ в присутствии HbS. Если лаборатория не может подтвердить, переключитесь на альтернативный метод мониторинга.
  • Используйте комбинацию инструментов. Разумный план мониторинга включает: ежеквартальный фруктозамин или гликированный альбумин, прерывистый CGM (например, 14-дневный профессиональный CGM каждые 3-6 месяцев), ежедневный SMBG по мере необходимости для дозирования инсулина и клиническую корреляцию с журналами глюкозы в крови. Документируйте выбранный метод и обоснование четко в медицинской записи.
  • Установление индивидуальных целей. Без надежного A1c диапазоны целевых показателей для TIR и средней глюкозы должны основываться на возрасте, сопутствующих заболеваниях, риске гипогликемии и продолжительности диабета. Для большинства небеременных взрослых с SCD, TIR >70% (с <1% временем ниже 70 мг/дл и <25% временем выше 180 мг/дл) является разумной целью. Для гликированного альбумина цель - уровень ниже верхнего предела нормального диапазона анализа & #8217, обычно около 15-16% для недиабетических лиц.
  • Образовать пациентов. Объясните, почему A1c может вводить в заблуждение при СРК и вовлеките их в выбор методов мониторинга. Поощряйте последовательное использование CGM или SMBG и усиливайте важность ведения журналов глюкозы. Предоставьте письменные материалы, в которых излагаются различия между A1c, фруктозамином и CGM.
  • Рассматривайте скрининг диабета. Поскольку A1c может давать ложные отрицательные результаты для диагностики, скрининг пациентов с SCD для диабета с использованием глюкозы в плазме натощак, пероральный тест на толерантность к глюкозе (OGTT) или фруктозамина — особенно с факторами риска (ожирение, семейная история диабета, перегрузка железом или история рецидивирующего панкреатита). OGTT следует интерпретировать с осторожностью, поскольку вызванный глюкозой гемолиз может влиять на результаты у некоторых пациентов с SCD; в таких случаях фруктозамин может быть предпочтительнее.
  • Сотрудничать с гематологией. Координировать уход с пациентом’ гематолог для учета графиков переливания, гемолитических кризов и терапии хелатирования железа, все из которых могут повлиять на гликемический контроль и мониторинг. Многопрофильная клиника, которая включает в себя как эндокринолога, так и гематолога, идеально подходит для управления сложным взаимодействием между диабетом и SCD.
  • Документировать подход. Четко документировать, почему вы не используете A1c и какой альтернативный метод используется. Это защищает от ответственности и обеспечивает непрерывность ухода, если пациент видит другого поставщика.

Заключение

Ограничения A1c при серповидно-клеточной болезни хорошо документированы и клинически значимы. Укороченный срок жизни RBC, варианты гемоглобина, повышенный ретикулоцитоз и эффекты переливания делают тест ненадежным как для диагностики, так и для постоянного лечения диабета. Клиницисты должны активно принимать альтернативные стратегии мониторинга — фруктозамина, гликированного альбумина и непрерывного мониторинга глюкозы — для обеспечения точной оценки и оптимального ухода за диабетом. Выходя за рамки модели, ориентированной на A1c, мы можем лучше обслуживать пациентов, которые живут с двойным бременем серповидноклеточной болезни и диабета, в конечном итоге снижая риск осложнений и улучшая качество жизни. Доказательства очевидны: для пациентов с SCD, полагаясь на A1c, больше не приемлемо, когда существуют лучшие варианты.

Внешние ресурсы: