Что такое гликированный гемоглобин (HbA1c) и почему это важно

Гликированный гемоглобин, или HbA1c, представляет собой анализ крови, который отражает средний уровень глюкозы в крови человека за предыдущие 8-12 недель. Тест измеряет процент гемоглобина, который имеет молекулы глюкозы, постоянно прикрепленные к нему - процесс, называемый неферментативным гликированием. Поскольку красные кровяные клетки живут около 120 дней, HbA1c обеспечивает надежный снимок долгосрочного гликемического контроля, который необходим для управления диабетом и оценки риска осложнений, таких как ретинопатия, нефропатия, нейропатия и сердечно-сосудистые заболевания.

Открытие взаимосвязи HbA1c с контролем глюкозы в 1970-х годах произвело революцию в управлении диабетом. Крупные знаковые испытания, такие как исследование по контролю диабета и осложнениям (DCCT) и проспективное исследование диабета Соединенного Королевства (UKPDS), показали, что более низкие уровни HbA1c связаны с уменьшением риска микрососудистых и макрососудистых осложнений. Тест в настоящее время является краеугольным камнем клинических рекомендаций во всем мире, используется как для диагностики диабета (с порогом ≥ 6,5% или 48 ммоль / моль), так и для мониторинга эффективности лечения у людей с установленным диабетом. Его удобство - не требуется голодание, однократное взятие крови и стабильность в течение нескольких недель - сделало его гликемической метрикой по умолчанию в первичной медико-санитарной помощи, эндокринологии и программах общественного здравоохранения.

Однако его точность и интерпретация не являются единообразными для всех групп населения. Клиницисты должны понимать его ограничения, чтобы избежать неправильного диагноза и ненадлежащего лечения, особенно по мере того, как население мира становится более разнообразным, а распространенность диабета резко возрастает в странах с низким и средним уровнем дохода.

Как измеряется и интерпретируется HbA1c

Тест работает путем разделения видов гемоглобина на основе заряда или структуры, используя такие методы, как высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC), иммуноанализ или капиллярный электрофорез. Глюкоза неферментативно связывается с N-концевым валином бета-цепи гемоглобина, образуя стабильный кетоамин. Скорость этой реакции зависит от концентрации глюкозы в окружающей среде в течение жизни красной кровяной клетки. Современные анализы стандартизированы в соответствии с Международным методом исследования Международной федерации клинической химии и лабораторной медицины (IFCC), но результаты сообщаются как в процентах (DCCT-выровненных), так и в ммоль/моль.

Стандартные эталонные диапазоны : нормальный HbA1c ниже 5,7% (39 ммоль/моль). Преддиабет колеблется от 5,7% до 6,4% (39–46 ммоль/моль). Диабет диагностируется при ≥6,5% (48 ммоль/моль). Для людей с диабетом общая цель составляет <7,0% (53 ммоль/моль), хотя индивидуальные цели могут варьироваться в зависимости от возраста, продолжительности жизни, сопутствующих заболеваний и риска гипогликемии. Американская диабетическая ассоциация (ADA) и другие организации подчеркивают, что цели должны быть персонализированы - например, менее строгая цель <8,0% может быть подходящей для пожилых людей с множественными хроническими состояниями или ограниченной продолжительностью жизни.

Важно отметить, что тест HbA1c предполагает нормальную продолжительность жизни эритроцитов около 120 дней. Любое состояние, которое сокращает или удлиняет выживаемость эритроцитов, может привести к ложным результатам, независимо от уровня глюкозы.

Факторы, которые влияют на HbA1c за пределами глюкозы в крови

HbA1c является мощным инструментом, но многочисленные негликемические факторы могут изменить его значение, что приводит к несоответствию между HbA1c и фактическим средним уровнем глюкозы. Эти факторы особенно актуальны в различных популяциях, где генетические, физиологические и патологические изменения являются общими. Признание этих факторов имеет решающее значение для предотвращения диагностических ошибок и неправильного лечения.

Этническая принадлежность и раса

Многочисленные крупномасштабные исследования показали, что уровни HbA1c различаются по этнической принадлежности, независимо от результатов теста на глюкозу натощак или перорального теста на толерантность к глюкозе (OGTT). Например, афроамериканцы, как правило, имеют уровни HbA1c, которые на 0,2-0,4% выше, чем у неиспаноязычных белых при одинаковых концентрациях глюкозы в крови. Аналогичные различия были обнаружены у латиноамериканцев, жителей Южной Азии, Восточной Азии (например, японцев, китайцев, корейцев) и жителей островов Тихого океана. Причины не полностью понятны, но могут включать генетические различия в скорости гликирования гемоглобина, выживаемости эритроцитов, метаболизме железа или распространенности вариантов гемоглобина.

Клиницисты, полагающиеся исключительно на HbA1c для диагностики диабета, могут чрезмерно диагностировать диабет в некоторых этнических группах (например, афроамериканцы) и недодиагностировать в других (например, азиаты, латиноамериканцы) по сравнению с OGTT. Анализ 2022 года из журнала «Забота о диабете» ] подчеркнул, что использование порога HbA1c в 6,5% пропускает значительную долю случаев диабета среди азиатских и латиноамериканских людей. Например, среди китайских американцев оптимальное сокращение HbA1c для диагностики диабета может быть до 6,0% на основе корреляций OGTT. ADA теперь признает, что HbA1c может потребовать корректировки в афроамериканских и латиноамериканских популяциях, и некоторые руководящие принципы рекомендуют использовать альтернативные диагностические тесты в этих группах, когда клиническая картина неоднозначна.

возраст

HbA1c естественным образом увеличивается с возрастом, даже у людей без диабета. В течение каждого десятилетия после 30 лет HbA1c повышается примерно на 0,1-0,15%. Это может отражать возрастные изменения в метаболизме глюкозы (например, снижение секреции и действия инсулина), продолжительность жизни эритроцитов (немного дольше у пожилых людей) или эффективность гликирования. Для пожилых людей, особенно с слабостью или ограниченной продолжительностью жизни, использование возрастных эталонных диапазонов может предотвратить чрезмерное лечение и гипогликемию. Некоторые руководящие принципы предполагают, что HbA1c < 7.5% (58 mmol/mol) may be acceptable in patients over 75 with comorbidities, while others recommend individualizing targets based on functional status and risk of falls. The Национальная служба здравоохранения Великобритании также отмечает, что возрастная интерпретация все чаще поддерживается, хотя еще не повсеместно принята.

Гемоглобин вариации и гемоглобинопатии

У лиц с вариантами гемоглобина (например, HbS, HbC, HbE, HbD, HbF, HbH) могут быть неточные показания HbA1c в зависимости от используемого метода анализа. Некоторые методы HPLC могут обнаруживать общие варианты и сообщать о флаге интерференции, но методы обмена ионами могут давать ошибочные результаты. Устройства с точечным лечением особенно восприимчивы к интерференции. Например, пациенты с серповидноклеточным признаком (HbAS) или серповидноклеточной болезнью (HbSS) имеют сниженную продолжительность жизни эритроцитов (60-90 дней вместо 120), что снижает HbA1c независимо от истинного контроля глюкозы. Аналогичным образом, признак бета-талассемии часто приводит к ложно низкому HbA1c из-за укороченной выживаемости эритроцитов и микроцитоза. И наоборот, гемоглобин F (гемоглобин плода) может мешать некоторым анализам, вызывая ложно низкие или высокие результаты в зависимости от метода.

Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) рекомендуют клиницистам быть в курсе распространенности варианта гемоглобина в популяции пациентов и рассматривать альтернативные методы при подозрении на интерференцию. Высокопроизводительная жидкостная хроматография с выделенной программой варианта гемоглобина может помочь выявить эти проблемы. В регионах с высокой распространенностью гемоглобинопатий (например, в странах Африки к югу от Сахары, Средиземноморье, Юго-Восточной Азии) лаборатории должны использовать анализы, которые проверяются на наличие распространенных вариантов или полагаться на гликированный альбумин или фруктозамин для мониторинга.

Медицинские условия, влияющие на оборот красных кровяных клеток

Любое состояние, которое изменяет продолжительность жизни эритроцитов, влияет на HbA1c. Это критический момент, который часто упускается из виду в обычной клинической практике.

  • Анемия — Железодефицитная анемия может увеличить HbA1c, поскольку она продлевает выживаемость эритроцитов (клетки меньше и выживают дольше). И наоборот, гемолитическая анемия (например, аутоиммунная гемолитическая анемия, наследственный сфероцитоз, гемоглобинопатии) сокращает продолжительность жизни и уменьшает HbA1c, что приводит к недооценке гликемии. В популяциях с высокими показателями дефицита железа (например, в условиях с низкими ресурсами) использование только HbA1c может вводить в заблуждение.
  • Болезнь почек - Хроническая болезнь почек (ХБП) связана с анемией, карбамилированным гемоглобином, индуцированным уремией, и измененной жизнью эритроцитов. HbA1c может недооценивать гликемию при запущенной ХБП (стадии 4-5). HbA1c может недооценивать гликемию при запущенной ХБП (стадии 4-5).HbA1c/профессионалы/гидлайны-комментарии/hba1c-in-ckd" target=" blank"rel="noopener">Национальный фонд почек рекомендует использовать гликированный альбумин или фруктосамин у пациентов с ЭГФР <30 мл/мин/1.73m2. Кроме того, эритропоэз-стимулирующие агенты (ЭСА), используемые для лечения анемии ХБП, вводят молодые красные клетки с меньшим гликированием, понижая Hb
  • Болезнь печени — Цирроз и другие хронические заболевания печени могут влиять на продолжительность жизни эритроцитов (часто сокращается из-за гиперспленизма) и изменять гликирование гемоглобина. Кроме того, болезнь печени может влиять на метаболизм фруктозамина и других гликированных белков.
  • Переливания крови и лечение эритропоэтином — Недавние переливания вводят донорские красные клетки, которые могут иметь различный статус гликирования; эритропоэз-стимулирующие агенты увеличивают выработку молодых эритроцитов, снижая HbA1c. Эффект может сохраняться в течение нескольких недель.
  • Спленктомия — увеличение продолжительности жизни красных кровяных телец после спленектомии может повысить HbA1c.

беременность

Во время нормальной беременности масса красных кровяных телец расширяется и требования к железу увеличиваются, что приводит к разбавляющей и железодефицитной анемии. HbA1c обычно падает во втором и третьем триместре по сравнению с небеременными уровнями. Для скрининга гестационного диабета пероральные тесты на толерантность к глюкозе остаются предпочтительным методом, поскольку пороги HbA1c не очень хорошо подтверждены при беременности. Некоторые исследования показывают, что HbA1c ≥6,5% на ранних сроках беременности может указывать на открытый диабет, но этот подход все еще требует осторожности.

Лекарства и добавки

Certain drugs can affect HbA1c independently of glucose. High-dose salicylates, antiretroviral medications (e.g., some protease inhibitors), and ribavirin can interfere with assays. Also, drugs that affect red blood cell survival (e.g., dapsone, which causes hemolysis) can lower HbA1c. Iron supplements (in iron-deficiency anemia) may cause a transient rise in HbA1c as red blood cell turnover normalizes. Clinicians should always consider medication history when interpreting HbA1c.

Ограничения HbA1c по сравнению с факторами народонаселения

Даже у здоровых людей без каких-либо проблем HbA1c имеет свои ограничения, которые могут привести к неправильному управлению, если не будут признаны.

Гликация Gap

У некоторых людей есть систематическое различие между HbA1c и измеренным средним уровнем глюкозы, известным как «разрыв гликации». Это может быть связано с генетическими различиями в скорости гликирования гемоглобина («индекс гликации») или в процессе дегликации, опосредованном внутриклеточными дегликатирующими ферментами, такими как фруктозамина-3-киназа. Люди с высоким разрывом гликирования могут иметь HbA1c, который переоценивает их истинную среднюю глюкозу, что потенциально приводит к ненужной интенсификации терапии, повышенному риску гипогликемии и увеличению веса. И наоборот, низкий разрыв гликирования может привести к недодиагностике плохого контроля. Разрыв гликирования чаще встречается в определенных этнических группах и у пациентов с конкретными генетическими вариантами.

Неспособность улавливать изменчивость глюкозы

HbA1c является средним и не дает информации о ежедневных колебаниях или гипогликемических событиях. Два пациента могут иметь один и тот же HbA1c в 7,0%: один может иметь стабильную глюкозу между 120-160 мг / дл, в то время как другие колебания от 50 до 300 мг / дл. Последний имеет гораздо более высокий риск тяжелой гипогликемии, диабетического кетоацидоза и долгосрочных осложнений. Непрерывный мониторинг глюкозы (CGM) и метрики интервала времени (TIR) предоставляют дополнительные данные, которые необходимы для персонализированного управления. ADA и Международный консенсус по времени в диапазоне рекомендуют TIR >70% (глюкоза 70-180 мг / дл) для многих пациентов, и TIR может использоваться вместо HbA1c для прогностического моделирования, когда CGM доступен.

Краткосрочные изменения пропущены

HbA1c не отражает недавние изменения в контроле глюкозы (например, после корректировки лекарств, диетических изменений или острого заболевания). Отставание от 4-6 недель типично до появления изменений. Для быстрой оценки ответа на терапию, особенно при гестационном диабете или во время госпитализации, могут использоваться фруктозамин (гликационный альбумин, отражающий 2-3 недели) или 1,5-ангидроглюцитол (отражающий 1-2 недели, в первую очередь постпрандиальная гипергликемия). В некоторых случаях данные самоконтроля глюкозы в крови (SMBG) могут заполнить пробел, но точность и приверженность пациента являются проблемами.

Точность на диагностическом пороге

Около 6,5% от диагностического отсечка HbA1c имеет скромную чувствительность (около 50-60%) по сравнению с OGTT. Это означает, что многие люди с диабетом, определенным OGTT, будут пропущены только HbA1c, особенно в популяциях с более низкими показателями гликирования. И наоборот, специфичность высока (> 95%). Поэтому один HbA1c ≥6,5% является подтверждающим, но уровень между 5,7% и 6,4% должен побуждать к дальнейшему тестированию (OGTT или повторение HbA1c) при подозрении на диабет. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует использовать HbA1c для диагностики только в условиях, где доступны стандартизированные анализы, и в популяциях, где смешивающие факторы минимальны.

Альтернативные и дополнительные тесты для разных групп населения

Если HbA1c ненадежен из-за вышеперечисленных факторов, врачи должны рассмотреть следующие альтернативные или дополнительные меры:

  • Фруктозамин — Измеряет гликированные сывороточные белки, в первую очередь альбумин, отражающий гликемию в течение 2–3 недель. Не подверженный аномалиям гемоглобина, но может быть изменен низким альбумином (нефротический синдром, заболевание печени, недоедание) или расстройствам щитовидной железы (гипертиреоз снижает уровень фруктозамина). Он менее стандартизирован, чем HbA1c, и имеет большую внутрииндивидуальную вариабельность, но полезен при беременности и гемоглобинопатиях.
  • Гликационный альбумин (GA) — более специфичен, чем фруктозамин и менее подвержен влиянию уровня альбумина. GA выражается в процентах от общего количества альбумина. Исследования показывают хорошую корреляцию со средней глюкозой и был проверен у пациентов с диализом и анемией. Однако он по-прежнему не является общедоступным.
  • 1,5-Ангидроглуцитол (GlycoMark) — Отражает постпрандиальную гипергликемию в течение 1—2 недель и не зависит от гемоглобина. Он уменьшается при наличии гипергликемии, потому что глюкоза конкурирует за реабсорбцию почек. Особенно полезен для выявления постпрандиальных экскурсий, которые может пропустить HbA1c. Однако на него влияет функция почек и беременность.
  • Непрерывный мониторинг глюкозы (CGM) — обеспечивает показания глюкозы в реальном времени и такие показатели, как интервал времени (TIR), показатель управления глюкозой (GMI), коэффициент вариации (CV) для изменчивости и частоты гипогликемии. CGM все чаще рекомендуется для всех пациентов с диабетом при интенсивной инсулинотерапии и может помочь устранить расхождения между HbA1c и самоконтролируемым уровнем глюкозы в крови. GMI оценивает среднюю глюкозу от CGM и меньше подвержен влиянию факторов, вызывающих путаницу, чем HbA1c.
  • Оральный тест на толерантность к глюкозе (OGTT) — остается золотым стандартом для диагностики диабета во время беременности (гестационный диабет) и у лиц с вариантами гемоглобина или другими путаницами. Он обеспечивает прямую меру удаления глюкозы после нагрузки глюкозой и может обнаруживать нарушение толерантности к глюкозе (IGT) и нарушение глюкозы натощак (IFG).

Во многих клинических сценариях комбинация HbA1c с CGM или фруктозамином может дать более полную картину. Например, если у пациента с серповидноклеточным признаком HbA1c составляет 5,8%, но их журнал глюкозы показывает согласованные значения > 200 мг/дл, следует использовать гликированный альбумин или CGM.

Практические рекомендации для клиницистов

Чтобы эффективно использовать HbA1c в различных группах населения, медицинские работники должны следовать этим основанным на фактических данных шагам:

  1. Знайте, как обслуживается население. Поймите местную распространенность вариантов гемоглобина, этнического происхождения и общих состояний, таких как анемия, талассемия или почечная болезнь. В Африке к югу от Сахары, например, до 30% людей могут иметь вариант гемоглобина. Обзор институциональных лабораторных методов и опрос о флагах вмешательства.
  2. Использовать специфичные для этнической принадлежности диапазоны ссылок, когда они доступны. Некоторые лаборатории и руководящие принципы теперь обеспечивают скорректированные пороги для определенных этнических групп. Американская диабетическая ассоциация признает, что HbA1c может потребовать корректировки в афроамериканском и латиноамериканском населении, а Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (NICE) в Великобритании предлагает осторожность в интерпретации HbA1c у людей африканского, средиземноморского или юго-восточного азиатского происхождения.
  3. Подтвердить несогласованные результаты. Если HbA1c не совместим с SMBG, CGM или клинической картиной (например, симптомы гипергликемии или гипогликемии), проверить наличие мешающих состояний (например, заказать гемоглобин вариант экрана, полный анализ крови, ферритин, почечная функция) и подтвердить с альтернативными тестами (фруктозамин, гликированный альбумин, OGTT или CGM).
  4. Мониторинг тенденций, а не абсолютных значений.] У лиц с последовательными путаницами (например, хронический гемолиз) последовательные тенденции HbA1c все еще могут быть полезны для оценки направления контроля — если путаница стабильна, рост HbA1c, вероятно, указывает на ухудшение гликемии.
  5. Основатели документов. При представлении информации о HbA1c в медицинской карте обратите внимание на известные факторы, которые могут повлиять на интерпретацию (например, «HbA1c может быть ложно низким из-за серповидноклеточной черты»; «HbA1c измеренный метод HPLC — не обнаружена помеха»).
  6. Образовать пациентов. Объясните, почему HbA1c может быть неточным для них и обоснование для альтернативных тестов. Пациенты, которые понимают ограничения, с большей вероятностью будут придерживаться планов мониторинга.

Текущие исследования и будущие направления

Продолжаются усилия по улучшению гликемической оценки в различных популяциях. Исследователи разрабатывают модели неферментативной гликации, которые учитывают индивидуальные различия в скорости гликирования гемоглобина. Они также изучают генетические детерминанты гликирования, такие как полиморфизмы в гене гемоглобина и в ферментах, таких как фруктозамина-3-киназа. Более крупные исследования ассоциаций генома (GWAS) связывают конкретные локусы с уровнями HbA1c, независимыми от глюкозы, что в конечном итоге может позволить персонализированные корректировки HbA1c.

Гармонизация анализов HbA1c по методам и лабораториям продолжает улучшаться, но тестирование HbA1c в точках обслуживания быстро расширяется. Хотя удобно, его точность в различных популяциях требует постоянной проверки, особенно в условиях с низкими ресурсами. Некоторые устройства в точках обслуживания ненадежны в присутствии вариантов гемоглобина. Национальная программа стандартизации гликогемоглобина (NGSP) поддерживает список сертифицированных методов и данных о помехах.

Кроме того, изучается использование индикатора управления глюкозой (GMI) на основе CGM в качестве альтернативы, который корректирует индивидуальные различия в гликировании. GMI рассчитывается из средней глюкозы CGM и обеспечивает оценку HbA1c, которая часто отличается от HbA1c, измеренного в лаборатории, на 0,3-0,5% в любом направлении. В будущем показатели на основе CGM могут заменить HbA1c для некоторых пациентов, но стоимость и доступ остаются барьерами.

Крупномасштабные исследования, такие как ACCORD, ADVANCE и VADT-испытания, предоставили богатые данные о взаимосвязи между HbA1c и результатами по этническим группам, информируя об обновленных клинических рекомендациях. Международная диабетическая федерация (IDF) также рекомендует учитывать этническую принадлежность и сопутствующие заболевания при постановке целей HbA1c. По мере продвижения точной медицины гликемический мониторинг станет более индивидуализированным, уменьшая риск неправильной классификации и улучшая результаты для всех.

Заключение

HbA1c является незаменимым инструментом в лечении диабета, но он не является непогрешимым. Его интерпретация должна учитывать различные популяции пациентов, основные медицинские условия и внутренние ограничения самого теста. Понимая, как этническая принадлежность, возраст, гемоглобинопатии, анемия, заболевания почек, беременность, лекарства и индивидуальные различия гликирования влияют на HbA1c, клиницисты могут избежать диагностических ошибок и более эффективно адаптировать планы лечения. Комбинирование HbA1c с дополнительными мерами, такими как фруктозамин, гликированный альбумин, CGM или OGTT, обеспечивает более полную картину гликемического статуса и улучшает результаты для всех людей с диабетом. В дальнейшем интеграция непрерывного мониторинга и генетических идей поможет гарантировать, что ни один пациент не будет неправильно оценен тестом, который, хотя и мощный, не видит всю историю.