Понять агонистов рецепторов GLP-1 и Byetta

Бьетта, известная в общем как эксенатид, является инъекционным препаратом, одобренным для лечения диабета 2 типа. Он относится к классу агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), который имитирует естественный гормон инкретина GLP-1, высвобождаемый из кишечника после еды. Эти агенты стимулируют секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы глюкозозависимой модой - это означает, что они активируются только при повышении уровня сахара в крови, тем самым минимизируя риск гипогликемии. Они также подавляют высвобождение глюкагона, задерживают опорожнение желудка и способствуют сытости, часто приводя к клинически значимой потере веса.

Утвержденный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2005 году в качестве дополнительной терапии диабета 2 типа, Бьетта продемонстрировала преимущества, выходящие за рамки гликемического контроля: улучшение функции бета-клеток, систолическое артериальное давление и липидные профили. Для женщин с диабетом 2 типа, учитывая беременность, эти преимущества должны быть взвешены на фоне ограниченных данных о безопасности при беременности человека. Препарат доступен как в двухразовых (Бьетта) и раз в неделю (Бидуреон) препаратах, с фармакокинетикой, которая влияет на время прекращения перед зачатием.

Внешний ресурс: Для всестороннего обзора агонистов рецепторов GLP-1 см. Руководство Американской диабетической ассоциации по агонистам GLP-1 .

Критическая важность гликемического контроля до и во время беременности

Женщины с уже существующим диабетом — 1 или 2 типа — сталкиваются с уникальными проблемами при планировании беременности. Повышенный уровень глюкозы в крови в период до зачатия и раннего вынашивания увеличивает риск врожденных аномалий, самопроизвольных абортов, преэклампсии, макросомии и неонатальных осложнений. Исследование по контролю и осложнениям диабета (DCCT) и британское проспективное исследование диабета (UKPDS) установили, что интенсивный контроль глюкозы снижает эти риски. Профессиональные общества, включая Американскую ассоциацию диабета (ADA) и Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) рекомендуют достичь целевого показателя HbA1c ниже 6,5% (если это безопасно достижимо) до зачатия.

Во время беременности чувствительность к инсулину резко меняется из-за плацентарных гормонов — человеческого плацентарного лактогена, прогестерона и кортизола — что может затруднить гликемический контроль. Для женщин с диабетом 2 типа пероральные агенты и инъекционные средства без инсулина, не доказанные безопасными во время беременности, часто должны заменяться инсулином. Этот переход требует тщательного планирования и тщательного медицинского наблюдения, с вниманием к тому факту, что многие женщины с диабетом 2 типа имеют репродуктивный возраст и могут использовать более новые агенты, такие как агонисты GLP-1, без адекватного консультирования по контрацепции.

Механизм Бьетты и потенциальные преимущества для женщин, планирующих беременность

Для женщин с сахарным диабетом 2 типа, планирующих беременность, поддержание оптимального уровня глюкозы в крови имеет важное значение. Byetta может предложить конкретные преимущества, согласованные с целями здоровья до зачатия, но они должны быть поняты в контексте запланированного прекращения до беременности.

Управление весом

Избыточная масса тела является общей сопутствующей болезнью при диабете 2 типа и независимо связана с неблагоприятными исходами беременности, включая гестационный диабет, гипертонические расстройства и кесарево сечение. Бьетта способствует потере веса за счет замедленного опорожнения желудка и подавления центрального аппетита. Клинические испытания показали среднее снижение веса на 2-3 кг больше, чем плацебо, у некоторых пациентов потеря более 5 кг. Для женщины, стремящейся к зачатию, даже умеренная потеря веса может улучшить чувствительность к инсулину и овуляторную функцию, что делает Бьетту привлекательным вариантом в период до зачатия - при условии, что она остановлена до беременности. Потеря веса до зачатия также снижает риск дефектов нервной трубки и других осложнений, связанных с ожирением.

Улучшенный гликемический контроль

Бьетта значительно снижает уровень глюкозы натощак и постпрандиальный. Механизм глюкозозависимости препарата снижает риск гипогликемии, что вызывает беспокойство при интенсификации терапии до беременности. Бьетта, как было показано, снижает HbA1c на 0,5-1,0% у пациентов с плохо контролируемым диабетом 2 типа. Достижение хорошего контроля до зачатия является одним из самых сильных предикторов здорового исхода беременности. Однако влияние препарата на функцию бета-клеток также может иметь последствия: некоторые исследования показывают, что агонисты GLP-1 могут улучшить массу и функцию бета-клеток, что потенциально приводит к лучшему долгосрочному гликемическому контролю даже после прекращения, хотя это специально не изучалось в контексте до зачатия.

Внешний ресурс: Систематический обзор, опубликованный в Diabetes Care, обсуждает вес и гликемические преимущества агонистов рецепторов GLP-1: GLP-1 Агонисты рецепторов и беременность: есть ли роль?

Проблемы безопасности и исследования Бьетты во время беременности

Несмотря на свои преимущества, безопасность Byetta во время беременности не полностью установлена. FDA исторически присвоило Byetta категории Pregnancy C, указывая на то, что исследования размножения животных показали неблагоприятные эффекты плода, но адекватные исследования на людях отсутствовали. В 2015 году FDA заменило систему категорий букв правилом маркировки беременности и лактации (PLLR), требуя краткого описания риска. Текущая маркировка эксенатидов советует использовать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Исследования на животных

Исследования на животных с эксенатидом показали токсичность плода в высоких дозах. У крыс и кроликов введение во время органогенеза приводило к снижению веса плода, увеличению частоты скелетных аномалий и ранней эмбриональной смерти. Эти эффекты происходили при воздействии в несколько раз большей дозы препарата для лечения человека. Примечательно, что препарат с расширенным высвобождением (Бидуреон) показал аналогичные результаты, с дополнительными опасениями по поводу реакций места инъекции и материнской токсичности в высоких дозах. Однако данные о животных не всегда предсказывают исходы для человека, а сам материнский диабет является хорошо известным тератогеном — создание сложного расчета риска и пользы.

Ограничения человеческих данных

Данные о воздействии Бьетты на человека во время беременности ограничены отчетами о случаях, небольшими обсервационными исследованиями и данными реестра. В обзоре 2019 года собрано 10 случаев женщин, подвергшихся воздействию эксенатида во время ранней беременности, большинство из которых прекратили свое существование после признания беременности. Не было зарегистрировано серьезных пороков развития, но размер выборки слишком мал для окончательных выводов. Более крупное ретроспективное когортное исследование с использованием данных претензий выявило 233 беременности с воздействием агонистов GLP-1 и не обнаружило значительного увеличения основных врожденных пороков развития по сравнению с необнаруженными беременностями, хотя авторы признали остаточное смешение и ограниченную силу. Национальный реестр беременности для агонистов GLP-1, спонсируемый производителем, активно отслеживает результаты, но результаты еще не доступны для надежного анализа.

Фармакокинетически, эксенатид имеет молекулярную массу приблизительно 4,2 кДа, что теоретически может позволить плацентарный проход, хотя специфические исследования переноса плаценты человека отсутствуют. Напротив, инсулин имеет аналогичную молекулярную массу, но не пересекает плаценту в значительных количествах из-за его белковой структуры и барьеров плацентарного фермента.

Внешний ресурс: Публичное резюме FDA для эксенатида включает обновленную маркировку: Пакет одобрения лекарств FDA: Byetta .

Текущие руководящие принципы и рекомендации

Учитывая отсутствие убедительных доказательств безопасности, крупные медицинские организации не рекомендуют Бьетту для использования во время беременности.Для женщин, планирующих беременность, стандартным подходом является прекращение использования агонистов рецепторов GLP-1 до зачатия и переход на режим, безопасный для беременности.

Прекращение до зачатия

ADA и ACOG рекомендуют женщинам с диабетом 2 типа, использующим неинсулиновые препараты, переход на инсулин до или сразу после подтверждения беременности. Для Бьетты период полувыведения препарата составляет примерно 2,4 часа для препарата с немедленным высвобождением и до одной недели для версии с расширенным высвобождением (Бидуреон). Поэтому его следует прекратить по крайней мере за один месяц до попытки беременности, чтобы разрешить полный клиренс. Медицинские работники должны обсудить эту временную шкалу во время консультирования перед зачатием, а женщинам следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию в течение переходного периода.

Переход на инсулин

Инсулин является предпочтительным фармакологическим средством для гестационного и прегестационного диабета, поскольку он не пересекает плаценту в значительных количествах и имеет десятилетия данных о безопасности. Схемы базального болюса с использованием инсулина детемира длительного действия или деглудека с аналогами быстрого действия (лиспрол, аспарт, глюлизин) могут быть адаптированы для достижения жесткого гликемического контроля. Женщинам ранее на Бьетте может потребоваться более низкие дозы инсулина первоначально из-за остаточной потери веса и улучшения чувствительности к инсулину, но тщательный мониторинг является обязательным по мере прогрессирования беременности. Требования к инсулину обычно увеличиваются на 50-100% во втором и третьем триместре, и корректировки дозы должны руководствоваться частым самоконтролем глюкозы в крови.

Альтернативные варианты лечения

Для женщин, которые нуждаются в терапии понижающей уровень глюкозы до или во время беременности, существует несколько альтернатив.

Инсулин как золотой стандарт

Инсулин остается терапией первой линии при диабете во время беременности. Ни одно другое лекарство не имеет столь обширного показателя безопасности. Современные аналоги инсулина, такие как лиспро, аспарт и гларгин U-100, были изучены у беременных женщин и считаются безопасными. Инсулин не пересекает плаценту, и его доза может быть точно скорректирована в соответствии с изменяющимися потребностями. Непрерывная подкожная инфузия инсулина (инсулиновые насосы) может быть полезна для женщин с нестабильным гликемическим контролем или для тех, кто требует высоко индивидуализированного дозирования.

Метформин и другие оральные агенты

Метформин иногда используется вне ярлыка при гестационном диабете или у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), пытающихся забеременеть. Он пересекает плаценту, но не был связан с основными пороками развития в крупных обсервационных исследованиях. Однако метформин обычно считается второй линией к инсулину при открытом диабете во время беременности из-за ограниченных долгосрочных данных о безопасности плода и опасений по поводу неонатальных результатов, таких как более низкий вес при рождении и потенциальные эффекты метаболического программирования. Другие пероральные агенты, такие как сульфонилмочевина (например, глибурид), используются реже из-за опасений по поводу неонатальной гипогликемии и трансплацентарного прохода. Глибурид, в частности, был связан с более высокими показателями макросомии и неонатальной гипогликемии по сравнению с инсулином в некоторых исследованиях.

Вмешательства в образ жизни

Диетические модификации и регулярная физическая активность составляют краеугольный камень управления диабетом во время беременности. Зарегистрированный диетолог может помочь женщинам разработать план питания, который контролирует углеводы при удовлетворении повышенных потребностей в питании — обычно 175 г углеводов в день во время беременности, с акцентом на сложные углеводы и клетчатку. Умеренные физические упражнения после медицинского очистительного лечения улучшают чувствительность к инсулину и могут уменьшить потребность в фармакотерапии. Для женщин с диабетом 2 типа достижение здорового веса посредством изменений образа жизни до беременности может значительно улучшить результаты и может позволить снизить дозы лекарств или даже ремиссию диабета.

Внешний ресурс: Стандарты ADA по лечению диабета во время беременности доступны по адресу: Лечение диабета, 2021.

Консультации и предвзятое планирование

Если вы планируете беременность и в настоящее время принимаете Бьетту или любые другие лекарства от диабета, важно проконсультироваться с вашим врачом заблаговременно — в идеале, по крайней мере, за три-шесть месяцев до попытки зачатия. Женщины с диабетом должны иметь предзачаточный визит к эндокринологу, специалисту по материнско-плодоводческой медицине и преподавателю диабета. Во время этого визита следует обратиться к следующему:

  • Обзор лекарственных средств: Тщательная оценка существующих препаратов, снижающих уровень глюкозы, с планом прекращения применения препаратов, не доказавших свою безопасность во время беременности. Это включает агонисты GLP-1, ингибиторы SGLT2 (которые показали токсичность плода у животных) и ингибиторы DPP-4.
  • Гликемические цели:] Установление индивидуальных целей HbA1c (обычно менее 6,5%, если это безопасно, но не выше 7,0%) и целей глюкозы (постпрандиальное менее чем 95 мг/дл, постпрандиальное менее 140 мг/дл в один час или менее 120 мг/дл в два часа).
  • Обязательства: Скрининг гипертонии, нефропатии (отношение альбумина к креатинину и предполагаемая скорость клубочковой фильтрации), ретинопатии (дилатированное обследование глаз) и заболевания щитовидной железы (тиреотропный гормон), которые могут повлиять на исходы беременности.
  • Добавка: Начиная фолиевую кислоту по крайней мере 400 мкг в день, часто увеличивается до 1-5 мг, если есть история дефектов нервной трубки, ожирения или плохого гликемического контроля, чтобы уменьшить риск врожденной аномалии.
  • Советы по образу жизни: Руководство по диете, упражнениям и управлению весом, включая направление к зарегистрированному диетологу, если это необходимо.

Женщины не должны останавливать Бьетту резко без медицинской консультации, так как неконтролируемая гипергликемия вредна. Вместо этого следует согласовать с поставщиком сужающийся график и переход на инсулин. Для тех, кто находится на Быдуреоне (раз в неделю), длительный период полувыведения означает, что препарат может занять несколько недель, чтобы полностью очиститься, поэтому необходимо своевременное планирование.

Мониторинг во время беременности

Для женщин, которые забеременели во время использования Бьетты (незапланированное воздействие), рекомендуется немедленное прекращение приема, и их следует направить на акушерскую помощь высокого риска. Мониторинг плода, включая раннее ультразвуковое исследование для датирования и скрининг анатомии, необходим, в идеале с подробным сканированием аномалии на 18-22 неделе. Уровень глюкозы следует часто проверять - обычно натощак и через один или два часа после каждого приема пищи - и инсулинотерапию, начатую при необходимости. Женщины, которые были на Бьетте, могут иметь остаточное улучшение чувствительности к инсулину от потери веса, что может первоначально снизить потребность в инсулине, но этот эффект уменьшается с течением времени.

Послеродовые женщины, как правило, могут возобновить прием Бьетты или других агонистов GLP-1, если они не кормят грудью, но это решение должно быть принято в консультации со своей командой здравоохранения. Особенно важны соображения грудного вскармливания: эксенатид выводится из крысиного молока, но отсутствуют данные о человеке. Производитель рекомендует соблюдать осторожность у кормящих женщин, а многие клиницисты советуют не использовать агонистов GLP-1 во время лактации, пока не будут доступны дополнительные данные о безопасности. Для женщин с диабетом 2 типа, которые кормят грудью, обычно предпочтительны инсулин или метформин.

Краткое содержание и ключевые выводы

В то время как Byetta предлагает многообещающие преимущества для контроля уровня сахара в крови и управления весом у небеременных взрослых с диабетом 2 типа, его использование во время беременности и планирование зачатия требует тщательного медицинского наблюдения. Текущие данные, основанные на исследованиях на животных и ограниченных данных о человеке, не поддерживают его безопасность во время беременности. Поэтому экспертный консенсус рекомендует прекратить агонисты рецепторов GLP-1 до беременности и переход на инсулин, который имеет хорошо установленный профиль безопасности.

Для женщин с диабетом, планирующих беременность, раннее консультирование перед зачатием, интенсивный гликемический контроль и индивидуальные планы лечения необходимы. Изменения образа жизни остаются мощным инструментом, и достижение здорового веса до зачатия может улучшить как фертильность, так и результаты беременности. Работая в тесном сотрудничестве с поставщиками медицинских услуг, включая эндокринологов, специалистов по материнско-фетотерапии и преподавателей диабета, женщины могут достичь здоровой беременности и снизить риски как для себя, так и для своих детей.

Последнее примечание: Эта статья предназначена для информационных целей и не заменяет собой медицинскую консультацию. Всегда консультируйтесь с врачом или квалифицированным эндокринологом, прежде чем вносить изменения в свой план лечения диабета, особенно во время беременности или при планировании беременности.