Введение в некробиоз Lipoidica при диабете

Некробиоз липоидный (NL) является редким, хроническим гранулематозным заболеванием кожи, которое непропорционально поражает людей с сахарным диабетом. Первоначально описанный Оппенгеймом в 1929 году и позже названный Urbach некробиозом липоидный диабетик в 1932 году, состояние характеризуется хорошо выраженными, восковыми, желтовато-коричневыми бляшками с отчетливой скрипучей границей, чаще всего расположенными на претибиальной области. Хотя только приблизительно от 0,3% до 1,6% пациентов с диабетом развивают NL, связь клинически значима, потому что состояние может привести к болезненному изъязвлению, вторичной инфекции и значительной косметической и функциональной заболеваемости. Примерно от 60% до 65% пациентов с NL имеют диабет, а еще от 10% до 15% имеют нарушение толерантности к глюкозе или семейной истории диабета, что делает его критическим кожным маркером метаболической дисфункции.

Отличительной чертой НЛ является его хроническое прогрессирующее течение со спонтанной ремиссией, о которой сообщалось менее чем в 20% случаев. Язвление происходит у 25-35% пациентов, часто вызванное незначительной травмой и, как известно, медленное заживление. Также сообщалось о плоскоклеточной карциноме, возникающей при хроническом изъязвленном НЛ, что подчеркивает важность тщательного мониторинга и раннего вмешательства. Учитывая двойную проблему управления как основным диабетом, так и кожными проявлениями, многодисциплинарный подход, основанный на фактических данных, необходим для оптимизации результатов лечения пациентов.

Патофизиология и этиология

Точный патогенез NL остается не полностью понятым, но было выявлено несколько взаимосвязанных механизмов. Наиболее широко поддерживаемая теория включает микроангиопатию, вторичную по отношению к хронической гипергликемии. Утолщение капиллярных базальных мембран, дисфункция эндотелиальных клеток и снижение кожного кровотока приводят к гипоксии тканей и нарушению доставки питательных веществ. Эта ишемическая среда вызывает дегенерацию коллагена в дерме — процесс, называемый некробиозом — сопровождаемый гранулематозной воспалительной реакцией, состоящей из гистиоцитов, лимфоцитов и многоядерных гигантских клеток.

Центральный роль играет также иммунная дисрегуляция. Наличие иммунных комплексов, осаждение комплемента и измененные профили цитокинов предполагают аутоиммунный компонент. В пораженной коже документально зафиксированы повышенные уровни фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) и интерлейкина-6 (IL-6), способствующие хроническому воспалению и фиброзу. Кроме того, в диабетических тканях накапливаются продукты прогрессирующего гликирования (AGE), способствующие сшиванию коллагена и ухудшающие его нормальный оборот, что еще больше увековечивает дегенеративный процесс. Генетическая восприимчивость была предложена сообщениями о семейной кластеризации и связях с гаплотипами HLA-DR4 и HLA-DR8.

Сильная связь с диабетом не означает, что только гликемический контроль разрешает NL, но он подчеркивает важность метаболической оптимизации как основополагающего элемента любого плана лечения.Переход состояния к терапии отражает его многофакторное происхождение, требуя стратегий, которые одновременно затрагивают сосудистые, воспалительные и метаболические компоненты.

Клиническая презентация и диагностическая оценка

NL обычно начинается как один или несколько маленьких, красных или скрипучих папул на нижних конечностях, чаще всего над голенями. Эти папулы медленно увеличиваются и сливаются в бляшки с характерным желтовато-коричневым, атрофическим и восковым центром. Надлежащая кожа становится тонкой, полупрозрачной и телеангиэктатической, что делает поражения уязвимыми для изъязвления даже с незначительными силами сдвига. Границы обычно возвышенны, эритематичны и хорошо определены. Поражения часто двусторонние, но могут быть асимметричными. Хотя голени являются классическим расположением, NL также может включать руки, туловище, кожу головы и лицо в нетипичных представлениях.

Боль не является типичной, если не происходит язва или вторичная инфекция, но многие пациенты сообщают о косметическом дистрессе и эмоциональном бремени. Дифференциальный диагноз включает гранулема кольцевая, саркоидоз, морфея, хронический венозный стазисный дерматит, ксантомы и претибиальный микседема. Биопсия кожи является золотым стандартом для окончательной диагностики, выявляя палисадирующее гранулематозное воспаление, окружающее зоны измененного, дегенерированного коллагена — некробиоза — с липидным осаждением и сосудистыми изменениями. Прямая иммунофлуоресценция может показать IgM, IgA и дополнять осаждение C3 в стенках сосудов.

После постановки диагноза необходима комплексная метаболическая работа. Это должно включать глюкозу натощак, гемоглобин A1c (HbA1c) и пероральное тестирование толерантности к глюкозе, если диабет еще не установлен. Оценка других диабетических осложнений, таких как ретинопатия, нефропатия и нейропатия, также является разумной, поскольку одновременные микрососудистые заболевания являются общими и могут влиять на решения о лечении.

Варианты обычного режима

Актуальные и внутриутробные кортикостероиды

Фармакотерапия первой линии для неульцерированного НЛ включает мощные местные кортикостероиды (класс I или II), применяемые ежедневно под окклюзией для усиления проникновения. Для более толстых бляшек внутримозговой триамцинолон ацетонид (5-10 мг / мл) вводится каждые 4-6 недель, может уменьшить воспаление, повышение бляшек и пограничную эритему. Клинический ответ является переменным, у некоторых пациентов наблюдается значительное уплощение и улучшение цвета, в то время как другие показывают минимальные изменения. Долгосрочное использование несет риски атрофии кожи, гипопигментации и телеангиэктазии, которые могут усугублять внутренние атрофические изменения НЛ.

Основные ингибиторы кальциневрина

Такролимус 0,1% мази и пимекролимус 1% крема появились в качестве стероид-сберегающих альтернатив, особенно для стероид-атрофической кожи и язвенных поражений. Эти агенты ингибируют активацию Т-клеток и снижают местное производство цитокинов. Серия случаев и небольшие открытые исследования сообщили о размягчении поражения, уменьшении эритемы, а в некоторых случаях и полном клиренсе при длительном использовании. Хотя в целом хорошо переносимое, жжение при применении является общим, и долгосрочный риск кожных злокачественных новообразований остается теоретической проблемой, особенно при хроническом использовании на солнце-экспонированной коже.

Фототерапия и фотохимиотерапия

Псорален плюс ультрафиолетовая терапия А (ПУВА) используется в течение десятилетий в НЛ, с сообщенными показателями ответа от 40% до 60%. Механизм, как полагают, включает иммуносупрессию, индукцию апоптоза в воспалительных клетках и стимуляцию ремоделирования коллагена. Ванна ПУВА или пероральная ПУВА могут вводиться от 2 до 3 раз в неделю в течение нескольких месяцев. Также используются Узкополосные УФБ (NB-UVB) и UVA1 (340-400 нм) с UVA1, предлагающим более глубокое проникновение кожного покрова, подходящее для гранулематозного инфильтрата. Фототерапия может быть ограничена риском фотоповреждения, фотоканцерогенности и необходимости частых посещений клиники.

Системные кортикостероиды и иммунодепрессанты

При тяжелых, прогрессирующих или язвенных заболеваниях, не поддающихся актуальным и фототерапевтическим мерам, может рассматриваться системная терапия. Оральные кортикостероиды (преднизолон 20–40 мг ежедневно с медленным сужением) могут быстро контролировать воспаление, но редко устойчивы из-за долгосрочной токсичности, особенно у пациентов с диабетом, которые уже сталкиваются с рисками ухудшения гипергликемии, остеопороза и иммуносупрессии. Альтернативные системные иммунодепрессанты, такие как микофенолат мофетил (1–2 г в день), циклоспорин (3–5 мг / кг в день), метотрексат (7.5–20 мг в неделю) и гидроксихлорохин (200–400 мг в день) использовались с переменным успехом в небольших сериях случаев. Микофенолат мофетил показал особую перспективу для непокорных язвенных NL, но надежных контролируемых испытаний не хватает.

Новые и дополнительные терапевтические стратегии

Биологические агенты

Признание того, что TNF-α является ключевым медиатором в NL, вызвало интерес к ингибиторам TNF-альфа. Адалимумаб, полностью человеческое моноклональное антитело против TNF-α, является наиболее изученным биологическим в этом контексте. Многочисленные сообщения о случаях и небольшая серия случаев показывают, что адалимумаб 40 мг подкожно каждые 1-2 недели может вызывать быстрое уменьшение размера бляшек, разрешение изъязвления и устойчивую ремиссию у пациентов, которые не прошли обычную терапию. Инфликсимаб и этанерцепт также были признаны эффективными. Учитывая высокую стоимость, необходимость в инъекции и потенциальные риски инфекции и демиелинизирующего заболевания, биологическая терапия обычно зарезервирована для тяжелой, тугоплавкой, язвенной болезни. Пациенты должны быть обследованы на туберкулез и другие хронические инфекции до начала лечения.

Другие биологические препараты, нацеленные на пути интерлейкина, такие как устекинумаб (анти-IL-12/23) и секукинумаб (анти-IL-17A), имеют теоретическое обоснование, но минимальный опубликованный опыт на сегодняшний день.

Лазерная и световая терапия

Пульсированный лазер на краситель (PDL), нацеленный на оксигемоглобин в телеангиэктатических сосудах, может уменьшить эритему и улучшить косметический вид бляшек NL. Серия процедур на длине волны 585-595 нм с длительностью импульса 1,5-10 мс и флюенсами 6-12 J / см2 также может способствовать заживлению, вызывая неоваскуляризацию и ремоделирование коллагена. Фракционный лазер CO2 был использован экспериментально для стимуляции восстановления кожных покровов и облегчения доставки лекарств. Интенсивный импульсный свет (IPL) и фотодинамическая терапия (PDT) с аминолевулиновой кислотой показали ограниченную пользу в небольших отчетах.

Уход за ранами для заклеенных поражений

После возникновения язвы лечение ран становится центральным для управления. Регулярное удаление некротической ткани и биопленки имеет решающее значение. Продвинутые повязки, такие как гидроколлоиды, альгинаты, пенопластовые повязки и серебристые повязки помогают управлять экссудатом, уменьшают бактериальную нагрузку и поддерживают влажную раневую среду. Актуальные факторы роста, такие как фактор роста тромбоцитов (becaplermin), были применены с некоторым успехом. Негативная терапия раны под давлением (NPWT) и биоинженерные заменители кожи (например, дермальный заменитель человека, полученный из фибробластов) следует рассматривать для крупных или незаживающих язв. В непокорных случаях можно выполнять прививку кожи - расщепление или перфорационные трансплантаты - хотя частота отказа трансплантата выше в ткани, пораженной NL из-за плохой васкулярности.

Роль гликемического контроля и метаболической оптимизации

Хотя жесткий гликемический контроль сам по себе редко обращает вспять установленные бляшки NL, он незаменим для предотвращения прогрессирования, снижения риска изъязвления и поддержки заживления. Хроническая гипергликемия стимулирует образование AGE, микроангиопатию и иммунную дисфункцию - все они вовлечены в патогенез NL. Целевая HbA1c менее 7,0% (53 ммоль / моль) обычно рекомендуется для пациентов с диабетом и NL, хотя цели должны быть индивидуализированы на основе возраста, сопутствующих заболеваний и риска гипогликемии. Метформин, благодаря его плейотропному воздействию на чувствительность к инсулину и воспаление, может предложить дополнительные кожные преимущества помимо снижения глюкозы. ингибиторы сотранспортера натрия-глюкозы-2 (SGLT2) и агонисты рецепторов глюкагона-1 (GLP-1) также обладают противовоспалительными свойствами, которые теоретически привлекательны для NL, хотя конкретных доказательств не хватает.

Вмешательства в образ жизни, включая оптимизацию питания, регулярные упражнения с весом, прекращение курения и тщательный уход за ногами и ногами, являются критическим дополнением. Пациенты с диабетом с НЛ должны быть проинформированы о важности предотвращения травм голени, ношения защитной подкладки во время спортивной или физической работы, ежедневного осмотра кожи и использования смягчающих средств для борьбы с ксерозом и трещинами, которые могут служить точками входа для инфекции. Компрессионная терапия может быть полезна, если присутствует сопутствующая венозная недостаточность, но необходим тщательный надзор, чтобы избежать некроза давления над атрофическими бляшками.

Многопрофильная помощь и воспитание пациентов

Сложность НЛ требует скоординированного командного подхода. Дерматолог руководит кожным управлением, выполняет биопсию, назначает актуальные и системные методы лечения и мониторинг злокачественных трансформаций. Эндокринолог или врач первичной помощи оптимизирует гликемический контроль, управляет сопутствующими заболеваниями диабета и скринингами на осложнения. Специалисты по уходу за ранами, ортопеды и пластические хирурги необходимы, когда присутствует изъязвление или рассматривается хирургическое вмешательство. Диетолог может поддерживать диетические модификации, которые улучшают как гликемический контроль, так и общее состояние здоровья, а специалист по психическому здоровью может помочь пациентам справиться с хронической, видимой природой заболевания.

Обучение пациентов имеет первостепенное значение. Пациенты должны понимать хронический курс НЛ, низкую вероятность спонтанного разрешения и цели лечения — остановку прогрессирования, заживление язв и улучшение внешнего вида — а не лечение состояния. Реалистичные ожидания предотвращают разочарование и способствуют приверженности. Фотографии, сделанные при каждом посещении, помогают объективно отслеживать прогрессирование. Группы поддержки и онлайн-сообщества, такие как Американская академия дерматологии ресурсы пациентов могут обеспечить эмоциональную поддержку и практические советы от других людей, живущих с НЛ.

Кроме того, пациенты должны быть осведомлены о предупреждающих признаках злокачественной трансформации: быстро растущий узелок, новое изъязвление, боль или область незаживления в пределах давней бляшки. Любое подозрительное изменение требует быстрой биопсии, чтобы исключить плоскоклеточную карциному, которая была зарегистрирована при хронических поражениях НЛ с задержкой от 10 до 30 лет.

Прогноз и будущие направления

Естественная история НЛ изменчива, но в целом хроническая и прогрессирующая. Спонтанная ремиссия встречается менее чем у 20% пациентов и может занять десятилетия. Даже при оптимальном лечении у многих пациентов возникают рецидивы и требуется длительная поддерживающая терапия. Язвы, когда они происходят, значительно ухудшают прогноз, при этом некоторые язвы сохраняются в течение многих лет, несмотря на агрессивную помощь при ранах. Однако с современными терапевтическими вариантами - особенно биологическими препаратами и передовыми технологиями ран - многие пациенты могут достичь значительного улучшения и поддерживать хорошее качество жизни.

Будущие направления исследований включают более крупные рандомизированные контролируемые испытания ингибиторов TNF-альфа и других биологических препаратов, исследование ингибиторов JAK-STAT (таких как тофацитиниб и руксолитиниб) для их противовоспалительных и антифибротических эффектов и разработку актуальных рецептур, которые доставляют эти агенты непосредственно к коже. Улучшенное понимание молекулярных путей, связывающих диабет с дегенерацией коллагена, может дать новые цели, такие как ингибиторы образования AGE и рецепторы для антагонистов AGE (RAGE). Использование искусственного интеллекта и теледерматологии для мониторинга прогрессирования заболевания и ответа на лечение также обещает улучшить доступ к специализированной помощи.

Для тех, кто заинтересован в поддержке текущих исследований и в курсе клинических испытаний, ресурсы на ClinicalTrials.gov можно искать с использованием ключевых слов некробиоз липоидный. Международная диабетическая федерация и Журнал Американской академии дерматологии также публикуют обновления о новых методах лечения и руководящих принципах управления.

Краткое изложение ключевых клинических моментов

Некробиоз липоидный у больных диабетом представляет собой значительную терапевтическую проблему на пересечении дерматологии и эндокринологии. Состояние обусловлено диабетической микроангиопатией, хроническим воспалением и дегенерацией коллагена, и его управление должно быть многогранным. Обычные методы лечения, включая актуальные и внутрилечебные кортикостероиды, ингибиторы кальциневрина и фототерапию, обеспечивают первую линию защиты. Для прогрессирующего или язвенного заболевания системные иммунодепрессанты и ингибиторы TNF-альфа, такие как адалимумаб, предлагают мощные варианты. Передовые методы лечения ран, включая терапию отрицательным давлением и прививку кожи, необходимы, когда происходит изъязвление. Жесткий гликемический контроль и индивидуальные вмешательства в образ жизни являются основой, на которой покоятся все другие методы лечения. Многопрофильная команда, включающая дерматологию, эндокринологию, уход за ранами и других специалистов, в сочетании с всеобъемлющим образованием пациентов, предлагает наилучшую возможность для улучшения результатов и качества жизни в этом сложном состоянии.

По мере того, как исследования продолжают распутывать молекулярные механизмы, лежащие в основе НЛ, терапевтический ландшафт, вероятно, будет расширяться, чтобы включать более целенаправленные, эффективные и терпимые варианты. До тех пор прагматичный, индивидуализированный подход, который сочетает в себе устоявшиеся методы лечения с новыми модальностями, дает наибольшую надежду для пациентов, живущих с этим хроническим и обезображивающим заболеванием.