Pochopenie súvislosti medzi cukrovkou lieky a zdravie kostí

Keďže prevalencia cukrovky pokračuje stúpaním po celom svete, postihujúci viac ako 530 miliónov dospelých podľa Medzinárodnej federácie diabetikov, rozhovor okolo dlhodobých účinkov liekov sa rozšíril mimo kontrolu glykemických, aby zahŕňal zdravie kostry. Nedávne dôkazy naznačujú, že niektoré lieky znižujúce hladinu glukózy môžu urýchliť úbytok hustoty kostí, zvýšenie rizika zlomenín v zraniteľných skupinách. Táto obava je obzvlášť naliehavá vzhľadom na to, že samotná cukrovka ohrozuje kvalitu kostí prostredníctvom mechanizmov súvisiacich s hyperglykémiou, čím sa vytvára zložujúci rizikový faktor, ktorý vyžaduje klinickú pozornosť.

Vzťah medzi diabetes farmakoterapie a kostného metabolizmu je komplexný a špecifické pre lieky. Niektoré lieky priamo interferujú s kostnej remodelácie dráhy, zatiaľ čo iné vytvárajú následný vplyv na vápnik a fosfát homeostázy. Pre klinikách, ktoré riadia cukrovku v starnúcich populáciách, pochopenie týchto rozdielov je nevyhnutné pre zachovanie metabolických aj kostrových zdravia v dlhodobom horizonte.

Ako cukrovka drogy ovplyvňujú kostnú hustotu: Mechanizmy a dôkazy

Tiazolidíndióny (TZD): čisté riziko kostí

Tiazolidíndióny, vrátane pioglitazónu a rosiglitazónu, sú predmetom dlhodobých obáv týkajúcich sa zdravia kostí. Tieto lieky aktivujú peroxizómové proliferator-aktivované receptor gama (PPARγ), nukleárny receptor, ktorý zohráva ústrednú úlohu pri diferenciácii adipocytov. V kostných bunkách sa aktivácia PPARγ posunie diferenciácia rovnováhy smerom k adipogenéze a odstúpi od osteoblastogézy. Čistým výsledkom je zníženie produkcie kostných buniek, čo vedie k zníženej tvorbe kostí a nižšej denzite kostných minerálov (BMD).

Klinické dôkazy dôsledne demonštruje, že TZD použitie je spojená s 1 chromozóma pokles BMD ako v lumbálnej chrbtice a bedrového kĺbu. Zlúčené analýzy z randomizovaných štúdií naznačujú 2- až 3-násobné zvýšenie rizika zlomenín u žien, ktoré používajú tieto látky, s rizikom objavenia dávky závislí a dĺžky trvania-závislý. Fraktúry najčastejšie vyskytujú na distále predlaktia, humerus, a nohy chôdze bohaté na kortikálne kosti. Kým muži môžu zažiť podobné poklesy BMD, signál zlomeniny u mužov TZD užívateľov bol menej výrazný v dostupných štúdiách.

Súčasné klinické postupy smernice z Americkej asociácie diabetu odporúčame vyhnúť TZD u pacientov s diagnostikovanou osteoporózou alebo u tých s vysokým rizikom zlomenín. Pre pacientov, ktorí už užívajú TZD, ktorí sa vyvíjajú úbytok kostí, prechod na alternatívne látky je opodstatnené.

Inhibítory SGLT2: Špecifické hľadiská triedy

Inhibítory kotransportéra sodnej glukózy-2 sa stali základnými liečivami pri liečbe diabetu 2. typu z dôvodu preukázaných kardiovaskulárnych a renálnych prínosov. Avšak signály bezpečnosti kostí, najmä kanagliflozínu, podnietili regulačné preskúmanie a klinickú opatrnosť.

Kanagliflozín bol spojený s 0,5 chilli1 percenta zníženia BMD bedrového kĺbu počas jedného až dvoch rokov liečby vo viacerých štúdiách. Canvas a CREDENCE skúšobné programy hlásené 23 percent zvýšené riziko zlomenín s kanagliflozínom, predovšetkým ovplyvňujúce horné a dolné končatiny. Navrhovaný mechanizmus zahŕňa inhibíciu SGLT2 v proximálnej renálnej tubule, ktorá mení manipuláciu s fosfátmi a zvyšuje hladinu fosfátu v sére. To spúšťa kompenzačné zvýšenie fibroblastového rastového faktora 23 (FGF23), ktorý potláča aktivitu obličiek 1α-hydroxylázy. Výsledné zníženie hladiny aktívneho vitamínu D narúša črevnú absorpciu vápnika, čo vedie k sekundárnemu hyperparatyreoidizmu a zvýšenému obratu kostí.

Najmä riziko zlomenín sa zdá byť špecifické pre kanagliflozín skôr než pre celotriedny účinok. Štúdia DECLARE-TIMI 58 s dapagliflozínom a štúdia EMPA-REG OUTCOME s empagliflozínom nepreukázala zvýšenú mieru zlomenín. To naznačuje, že štrukturálne rozdiely medzi inhibítormi SGLT2 môžu ovplyvniť účinky kostí, alebo že stupeň zvýšenia fosfátu sa líši medzi látkami. Bez ohľadu na to regulačné agentúry vrátane amerického potravinového a drogového úradu odporúčajú opatrnosť pri používaní kanagliflozínu u pacientov s rizikovými faktormi zlomenín, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pokročilým vekom.

Inzulínová terapia: Odhaľovanie zložitého vzťahu

In vitro a zvieracie modely dokazujú, že inzulín má anabolické účinky na osteoblasty a niektoré prierezové štúdie naznačujú vyššie riziko zlomenín u pacientov liečených inzulínom. Avšak veľké epidemiologické analýzy hovoria iný príbeh. Metaanalýza pozorovacích štúdií, ktoré zahŕňali viac ako 300 000 účastníkov, v roku 2020 zistila, že užívatelia inzulínu mali o 30 ch45 percent vyššie riziko zlomenín v porovnaní s užívateľmi, ktorí nie sú inzulínom, a to aj po úprave podľa veku, indexu telesnej hmotnosti a trvania diabetu.

Pochopenie tohto rozdielu si vyžaduje starostlivú pozornosť na mätúce faktory. Pacienti na inzulínovej liečbe zvyčajne majú dlhšie trvanie diabetu, chudobnejšiu glykemickú kontrolu a vyššiu mieru diabetických komplikácií vrátane neuropatie, retinopatie a nefropatie. Tieto komplikácie nezávisle zvyšujú riziko pádu a náchylnosť na zlomeniny. Pri štúdiách sa prispôsobuje hemoglobínu A1c, pádovej anamnéze a záťaž komorbidity, nadmerné riziko zlomenín pripisované samotnému inzulínu podstatne klesá.

Okrem toho, hypoglykémia zostáva významným problémom pri inzulínovej liečbe, najmä u starších dospelých, ktorí používajú viacnásobnú dennú injekciu. Hypoglykemické príhody môžu spôsobiť pády, závraty a zmenený duševný stav, priamo zvyšujúce riziko zlomenín. Basalové analógy inzulínu so stabilnejšou farmakokinetikou, ako je inzulín glargín U100, inzulín degludek a inzulín glargín U300, ponúkajú nižšie miery hypoglykémie v porovnaní s NPH inzulínom alebo premixovanými formami, ktoré môžu znížiť fraktúry súvisiace s pádom.

Napriek týmto nuansám by lekári nemali odmietať možnosť priamych skeletálnych účinkov z chronickej hyperinzulinémie. Niektoré dôkazy naznačujú, že pretrvávajúce vysoké hladiny inzulínu môžu znížiť reguláciu rastového faktora 1, ktorý signalizuje v kostiach alebo podporuje osteoklastovú aktivitu prostredníctvom alternatívnych receptorov. Kým sa neobjavia definitívne údaje, opatrný prístup zahŕňa posúdenie stavu kostí u každého pacienta na dlhodobej inzulínovej liečbe, najmä u tých, ktorí majú ďalšie rizikové faktory fraktúr.

GLP-1 Agonisti receptora: Potenciálne kostné výhody

Agonisti receptora peptidu- 1, podobný glukagónu, vrátane semaglutidu, liraglutidu, dulaglutidu a exenatidu, sa objavili ako sľubné látky s potenciálne priaznivými účinkami na kosti. GLP- 1 receptory sa vyjadrujú na osteoblastoch a osteoklastoch a aktivácia týchto receptorov môže stimulovať tvorbu kostí a zároveň inhibovať resorpciu v predklinických modeloch.

Klinické údaje, hoci nie sú odvodené zo štúdií špecificky určených na hodnotenie výsledkov kostí, sú povzbudzujúce. Sekundárne analýzy zo štúdie LEADER s liraglutidom a štúdie udržania-6 so semaglutidom naznačujú zníženú mieru zlomenín v aktívnych liečebných skupinách v porovnaní s placebom. Tieto prínosy môžu byť sprostredkované prostredníctvom viacerých mechanizmov: priamu aktiváciu receptorov na kostných bunkách, zlepšenie zápalových profilov, úbytok hmotnosti, ktorý znižuje stres zo skeletálnej záťaže a zvýšenie svalovej sily, ktorá zlepšuje rovnováhu a znižuje pády.

Avšak, klinikami by mali interpretovať tieto nálezy opatrne, kým sa nedokončia špecializované kostné štúdie s koncovými ukazovateľmi BMD. Úbytok hmotnosti spojený s GLP-1 agonistami môže prechodne znížiť BMD v bedre a chrbtici, hoci sa zdá, že tento účinok sa po 6 chybách 12 mesiacov vyrovná a v dostupných analýzach nepopiera celkové zníženie zlomenín.

Inhibítory DPP- 4 a metformín: možnosti kostnej nervovej sústavy

Inhibítory dipeptidylpeptidázy-4 (sitagliptín, linagliptín, saxagliptín, alogliptín) konzistentne preukázali neutrálne účinky na kostnú denzitu a riziko zlomenín v rámci kardiovaskulárnych výsledných štúdií. Ich hmotnostný profil a minimálne riziko hypoglykémie im umožňujú vhodné možnosti pre starších dospelých, ktorí sa zaujímajú o zdravie kostry.

Metformín, základný kameň liečby diabetu 2. typu, sa tiež zdá byť kostné-friendly. Pozorovacie štúdie naznačujú, že užívatelia metformínu majú nižšiu mieru zlomenín v porovnaní s tými, ktorí používajú iné perorálne látky. Navrhované mechanizmy zahŕňajú zlepšenie citlivosti na inzulín, zníženie oxidačného stresu v kostnom tkanive a možné priame osteogénne účinky prostredníctvom aktivácie AMPK. Ako jediný prostriedok s kombinovanou dôkazovou základňou pre bezpečnosť, účinnosť a neutralitu kostí, metformín zostáva základom, na ktorom majú byť vybudované iné terapie.

Klinické dôkazy Kvantifikácia redukcie kostnej hustoty

Spojenie medzi liekmi proti cukrovke a úbytkom kostí je podporené komplexným telom klinického výskumu. Systematické preskúmanie a sieťová meta-analýza zahŕňajúca 38 randomizovaných kontrolovaných štúdií a viac ako 70 000 účastníkov kvantifikovali účinky rôznych glukóza-znižovanie liekov na BMD a zlomeniny výsledky.

Pri tiazolidíndiónoch sa pri analýze dokázalo o 1,1 percenta väčšie ročné zníženie BMD lumbálnej chrbtice v porovnaní s placebom, pričom pomer rizika zlomenín bol 1,56 (95% IS, 1,32 ~1,85). Tento účinok bol najvýraznejší u žien po menopauze, ktoré vykazovali takmer trojnásobný nárast fraktúr distálneho predlaktia. Pri kanagliflozíne bol súhrnný pomer rizika zlomenín 1,23 (95% CI, 1,06 ~ 1,44), ktorý bol spôsobený predovšetkým príhodami v hornej a dolnej končatine.

Okrem týchto liečebných analýz, je dôležité si uvedomiť, že diabetes sám poskytuje nezávislé riziko zlomenín. Pacienti s diabetes typu 1 majú 3- až 6-násobne zvýšené riziko zlomeniny bedrového kĺbu v porovnaní s celkovou populáciou, zatiaľ čo tí s diabetom 2. typu majú 1,3- až 2-násobný nárast, aj po úprave BMD. Tento fenomén je spôsobený diabetickým ochorením kostí

Identifikácia populácie At-Risk

Nie každý pacient, ktorý užíva tieto lieky, bude mať skúsenosť s úbytkom kostnej hmoty, ale niektoré populácie vyžadujú zvýšenú pozornosť. Postmenopauzálne ženy sú na začiatku rizika osteoporózy v dôsledku vysadenia estrogénov, a pridanie TZD alebo kanagliflozín môže urýchliť úbytok kostí nad rámec toho, čo sa očakáva od starnutia sám. Muži nad 70 rokov, jedinci s nízkou telesnou hmotnosťou (index telesnej hmotnosti menej ako 21 kg/m2), pacienti s predchádzajúcou krehké fraktúry, a tí, ktorí súčasne používajú glukokortikoidy sú tiež vo zvýšenom riziku.

Trvanie liečby je ďalšou kritickou premennou. BMD strata s TZD sa stáva merateľné v rámci 6 ch12 mesiacov od začatia a pokračuje v ustálenej rýchlosti najmenej 2 chemikálií. Pre inhibítory SGLT2 sa účinky na kosti môžu objaviť v priebehu 12 ch 18 mesiacov. Pacienti, ktorí potrebujú tieto látky po uplynutí týchto časových období by mali byť považované za sledovanie zdravia kostí.

Renálna funkcia tiež upravuje riziko. Pacienti s chronickým ochorením obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie pod 60 ml/min/1,73 m2) sú náchylnejší na fosfátové a FGF23 účinky inhibítorov SGLT2, potenciálne zosilňujúci kostný obrat. Podobne pacienti s cukrovkou a súčasne s hyperparatyreoidizmom alebo nedostatkom vitamínu D sú vystavení riziku pri vystavení liekom, ktoré ďalej regulujú metabolizmus minerálov.

Praktické stratégie na ochranu zdravia kostí

Základné hodnotenie a monitorovanie

Proaktívne vyšetrenie stavu kostí sa má začleniť do rutinnej starostlivosti o cukrovku. U pacientov, ktorí začínajú alebo pokračujú v TZD alebo kanagliflozíne, zvážte nasledujúci prístup:

  • [Duálna energetická röntgenová absorpčná metóda (DXA) skenovanie:[ Získajte DXA lumbálnej chrbtice a bedrového kĺbu pred začatím vysokorizikových liekov, s opakovaným skenovaním po 12 ch18 mesiacoch na kvantifikáciu zmien BMD. U pacientov, ktorí už boli na terapii usadení, je základné skenovanie stále oprávnené na zdokumentovanie súčasného stavu kostí. Nástroj na hodnotenie fraktúry (FRAX), dostupný z univerzity v Sheffielde, môže integrovať údaje BMD s klinickými rizikovými faktormi na odhadnutie 10-ročného rizika fraktúry.
  • [Laboratórne hodnotenie:[]] Zmerajte hladinu vápnika, fosfátu, 25-hydroxyvitamínu D, intaktného parathormónu a kreatinínu na začiatku liečby. U pacientov liečených kanagliflozínom sledujte tieto parametre každých 6 ch12 mesiacov, pretože stúpajúca hodnota PTH môže naznačovať vznik nedostatku vitamínu D, ktorý si vyžaduje suplementáciu.
  • [Dôsledné skríningové vyšetrenie rizika:[] Jednoduché skríningové otázky o nedávnych pádoch, nestabilite chôdze alebo používaní chôdze môžu identifikovať pacientov, ktorí môžu mať prospech z fyzickej liečby alebo z hodnotenia pracovnej terapie. Používatelia inzulínu by mali byť osobitne zvedaví na frekvenciu hypoglykémie a načasovanie.

Výživové optimalizácia

Adekvátny príjem vápnika a vitamínu D tvorí základ pre zachovanie zdravia kostí. Ústav medicíny odporúča 1 000

Potreba vitamínu D môže byť vyššia u pacientov užívajúcich inhibítory SGLT2 kvôli zníženej renálnej 1α-hydroxylázy aktivity. Cieľové hladiny 25-hydroxyvitamínu D v sére 30 ng/ml alebo vyššie sú primerané, často vyžadujúce 1 000

Horčík a vitamín K sú tiež dôležité pre zdravie kostí, hoci rutinné suplementácia nad príjem potravy sa neodporúča, ak nedostatok je zdokumentovaný.

Cvičné zásahy

Váhové a odolné cvičenia stimulujú tvorbu kostí mechanickým zaťažením a zlepšujú svalovú pevnosť a rovnováhu. Komplexný program by mal zahŕňať:

  • [Hmotná aeróbna aktivita:] Rižná chôdza, behanie, lezenie na schodoch, tanec alebo turistika počas najmenej 30 minút počas väčšiny dní v týždni. Pre pacientov s nestabilitou chôdze, pod dohľadom peších programov alebo vodovodných cvičení poskytujú bezpečnejšie alternatívy.
  • [Výcvik odolnosti:[] Dva až tri sedenia týždenne s použitím odbojových pásiem, voľných závaží alebo váhových strojov so zameraním na hlavné svalové skupiny. Progresívne preťaženie
  • [Školenie o odlete:] Tai chi, joga alebo špecifické cvičenia o rovnováhe (stoje na jednej nohe, chôdza po päte na nohách) znižujú riziko pádu a sú obzvlášť cenné pre starších dospelých.

Pacienti s preukázanou osteoporózou alebo predchádzajúcimi zlomeninami stavcov sa majú vyhnúť vysoko-vplyvným aktivitám (skákanie, beh) alebo cvikom, ktoré zahŕňajú spinálnu flexiu (prehnuté riadky, posedenia), ktoré by mohli zvýšiť riziko zlomenín. Odporúča sa konzultácia s fyziológom alebo fyziológom s telesným cvičením, ktorý má skúsenosti v oblasti zdravia kostí.

Medikácia a alternatívne spôsoby

Pri identifikácii úbytku kostnej hmoty vyvolaného liekmi, lekári by mali zvážiť úpravu diabetu režimu. Niekoľko alternatív udržať glykemickú kontrolu bez ohrozenia kostrového zdravia:

  • [ Metformín:) Keďže liečba prvej línie, metformín ponúka priaznivý profil kostí a má pokračovať u všetkých pacientov, pokiaľ nie je kontraindikovaný alebo netolerovaný. Kombinácia metformínu s inými liekmi môže znížiť potrebu liekov s vyšším rizikom.
  • [DPP-4 inhibítory:[] Tieto látky sú účinné, dobre tolerované a kostno neutrálne, čo z nich robí vhodnú prídavnú liečbu, najmä u starších dospelých, kde sú hlavným problémom hypoglykémia a bezpečnosť kostí.
  • [Agonisti GLP-1 receptora:] Okrem potenciálnych kostných výhod tieto lieky poskytujú zníženie kardiovaskulárneho rizika, zníženie hmotnosti a nízke riziko hypoglykémie. Semaglutid, liraglutid a dulaglutid majú silné glykemické účinky, ktoré môžu umožniť prerušenie liečby TZD alebo inzulínom.
  • [ Prepnutie inhibítorov SGLT2: U pacientov vyžadujúcich inhibíciu SGLT2 na kardiorenálnu ochranu, dapagliflozín alebo empagliflozín môže byť vhodnejšie ako kanagliflozín vzhľadom na neprítomnosť signálov zlomeniny vo veľkých štúdiách.

Pri poklese T- skóre BMD pod - 2, 5 v bedre alebo chrbtici alebo pri prekročení pravdepodobnosti FRAX- 10- ročnej liečby (zvyčajne 20% pri veľkej osteoporotickej fraktúre alebo 3 percentá pri zlomenine bedrového kĺbu v Spojených štátoch) sa má zvážiť farmakoterapia osteoporózy. Bisfosfonáty zostávajú v prvej línii liečby denosumabom, teriparatidom alebo romosozumabom vyhradeným pre pacientov s vyšším rizikom alebo u pacientov s neznášanlivosťou bisfosfonátov.

Vznikajúci výskum a budúce smery

Pole diabetickej kostnej choroby sa vyvíja rýchlo. Výskumníci skúmajú nové biomarkery, ktoré by mohli identifikovať pacientov s rizikom pre lieky indukovanej kostnej straty pred poklesom BMD sú detekovateľné. Obehujúce osteoocyty markery, ako je sklerostín a Dickkopf-1 môže nakoniec riadiť rozhodnutia o liečbe, predpovedajúce, ktorí pacienti stratí kosti na TZD alebo SGLT2 inhibítory.

Novšie inzulínové formulácie a aplikačné systémy, vrátane ultra-dlhodobé-pôsobiace analógové a uzavreté-slučky, majú za cieľ znížiť mieru hypoglykémie a môžu nepriamo znížiť riziko zlomenín tým, že zabráni pádom. Podobne, nové non-inzulínové látky, ako je tirzep Atida dual GIP a GLP-1 receptor agencia chromozómov a zníženie hmotnosti bez signálov bezpečnosti kostí v raných štúdiách, aj keď dlhodobé údaje sú očakávané.

Regulačné agentúry naďalej monitorujú údaje o bezpečnosti kostí po uvedení na trh pre všetky lieky proti cukrovke. Európska agentúra pre lieky nedávno aktualizovala informácie o predpisovaní kanagliflozínu, aby zahŕňala upozornenia na zdravie kostí, a podobné aktualizácie boli použité na niektorých etiketách TZD. Klinikáni by sa mali poradiť s aktuálnymi informáciami o predpisovaní a naďalej by mali byť opatrní pri komunikácii regulačných orgánov o bezpečnosti.

Integrácia zdravie kostí do starostlivosti o cukrovku

Zachovanie skeletálneho zdravia spolu s glykemickou kontrolou si vyžaduje systematický klinický prístup. Americká asociácia diabetikov teraz odporúča, aby sa posúdenie rizika zlomenín zvážilo u všetkých pacientov vo veku 65 rokov alebo starších s diabetom a u mladších pacientov s rizikovými faktormi. DXA skríning sa odporúča u žien vo veku 65 rokov a u mužov vo veku 70 rokov, s predchádzajúcim skríningom u tých s vysokým rizikom.

Pre pacientov používajúcich TZD alebo kanagliflozín, prah pre DXA skríning by mal byť znížená o 5 chemikálií, a opakovanie skenovanie intervaly skrátené na 12 ch18 mesiacov skôr ako štandardné 2 chemikálií. Každý pacient, ktorý udržiava zlomeninu, zatiaľ čo na týchto liekoch by mali podstúpiť okamžité vyšetrenie kostného zdravia a zváženie úpravy liečby.

Spoločné rozhodovanie je nevyhnutné pri vyrovnávaní metabolických výhod liekov proti cukrovke proti ich skeletálnych rizík. Pre mnohých pacientov kardiovaskulárne a renálne výhody inhibítorov SGLT2 prevážia problémy kostí, najmä ak sa vykonávajú preventívne opatrenia. Podobne, TZD môžu mať stále úlohu u vybraných pacientov s inzulínovou rezistenciou, ktorí nemôžu tolerovať iné látky, za predpokladu, že zdravie kostí je monitorovaný proaktívne.

Záver

Potenciál pre zníženie hustoty kostí s dlhodobým užívaním niektorých liekov proti cukrovke predstavuje klinicky významné znepokojenie, ktoré si vyžaduje integráciu do rutinného manažmentu diabetu. Tiazolidíndióny a kanagliflozín nesú stanovené riziká pre zrýchlené úbytky a zlomeniny kostí, zatiaľ čo inzulínová liečba prispieva k riziku najmä prostredníctvom pádov súvisiacich s hypoglykémiou. Metformín, inhibítory DPP-4 a agonisty receptora GLP-1 ponúkajú kostno-priateľskú alternatívu pre väčšinu pacientov.

Proaktívny prístup zahŕňajúci základné hodnotenie stavu kostí, pravidelné monitorovanie, nutričné optimalizácia, cvičenie predpis, a premyslené výber liekov môže zmierniť tieto riziká pri zachovaní kontroly glykemických. Ako diabetes liekopis pokračuje v rozširovaní, udržanie povedomia o vedľajších účinkoch kostry pomôže zachovať metabolické zdravie a integritu kostí počas celého života.

Klinici a pacienti, ktorí hľadajú ďalšie informácie, sa môžu poradiť s usmerneniami z [[]Amerického združenia pre cukrovku ], [Endocrine Society a [ Nadácie pre zdravie a osteoporózu. Komplexné vedecké preskúmanie cukrovky a kostnej choroby je k dispozícii na [ Journal of Clinical Endokrinology & Metabolisation . Ďalšie usmernenie k hodnoteniu rizika fraxicity FRAX možno nájsť na the University of Sheffield FRAX website.