Rastúci výskyt autoimunitných ochorení v rozvinutých krajinách podnietil prehodnotenie toho, ako prostredie skorého života formovať dlhodobé imunitný zdravotný stav. Autoimunitné poruchy , kde imunitný systém omylom napáda vlastné tkanivá tela , teraz ovplyvňuje až 10% globálnej populácie, s podmienkami, ako je diabetes typu 1, roztrúsená skleróza, reumatoidná artritída, a zápalové črevné ochorenie na vzostupe. Rastúci orgán dôkazov poukazuje na kritickú úlohu raného života mikrobiálnej expozície v programovaní imunitného systému. Mikrobás, s ktorými sa stretávame počas dojčenského veku a detstva , od narodenia počas prvých niekoľkých rokov , sa zdajú byť nástroje pri vytváraní imunitnej tolerancie, regulácie zápalových reakcií, a zníženie rizika autoimmuncie neskôr v živote. Toto pochopenie je prestava stratégie autoimúnnej prevencie ochorení, pohybujúce sa mimo genetické prijať modifikovateľné environmentálne faktory.

Úloha mikrobiálnej expozície pri imunitnom vývoji

Počas obdobia novorodencov a raného detstva, imunitný systém je vysoko plastový a reagujúci na podnety životného prostredia. Expozícia rôznemu radu mikróbov , vírusy, huby, a parazity pomáha trénovať imunitný systém rozlišovať medzi škodlivými patogénmi a neškodné antigény, ako sú vlastné tkanivá, potravinové častice, a komenzálne mikróby. Tento tréningový proces je nevyhnutný pre rozvoj imunitnej tolerancie, stav, v ktorom imunitný systém zdrží útočiť na vlastné bunky tela alebo benígne látky životného prostredia. Bez adekvátnej mikrobiálnej stimulácie, imunitný systém môže zlyhať naučiť túto kľúčovú diskrimináciu, čo vedie k nevhodnej zápalové reakcie a, nakoniec, autoimunitné ochorenia.

Medzi kľúčové imunologické udalosti počas skorého života patrí dozrievanie regulačných T buniek (Tregs), ktoré potláčajú nadmerné imunitné reakcie, a prechod z Th2-dominantného profilu plodu imunitného systému na vyváženú odpoveď Th1/Th2. Komenárne mikróby, najmä tie, ktoré kolonizujú črevá, hrajú priamu úlohu v týchto procesoch. Napríklad niektoré []Bakteroides[]] druhy podporujú vývoj Tregu, zatiaľ čo Clostridium[[ zhluky v črevnej mikroflóre sú známe tým, že indukujú protizápalové dráhy. Neprítomnosť týchto mikróbov počas kritických okien môže viesť k trvalému zošľachovaniu imunitného systému s autoimunitou. Okrem toho sú známe aj mikrobiálne metabolity ako mastné kyseliny s krátkym reťazcom (butyrát, propionát, acetát) produkované fermentáciou výživom riečisku a ovplyvňujú funkciu imunitnej bunky v celom tele.

Hygiena Hypotéza a jej evolúcia

Hygienické hypotéza, prvýkrát navrhnutý David Strachan v roku 1989, naznačil, že zníženie expozície infekciám a mikróbom v čistom, mestské prostredie by mohlo vysvetliť stúpajúcu mieru alergických a autoimunitných chorôb. Hypotéza bola založená na pozorovaniach, že deti z väčších rodín alebo tí, ktorí sa zúčastnili dennej starostlivosti čoskoro , kde expozícia rôznym baktériám bola vyššia , mala nižšie miery sennej horúčky a ekzém. V priebehu času, tento koncept bol rozšírený na autoimunitné podmienky, prepojenie vyšších hygienických štandardov v priemyselných krajinách so zvýšeným výskytom ochorení, ako je diabetes typu 1, multiplex skleróza, a Crohnova choroba.

Avšak pôvodná hygienická hypotéza bola prepracovaná do hypotézy, ktorá sa dnes nazýva [[[]"starí priatelia"[, ktorú navrhol Graham Rook. Tento aktualizovaný rámec zdôrazňuje, že nejde len o špinu alebo infekciu, ale skôr o špecifické mikroorganizmy, ktoré spoluvyviňujú ľudí ("starí priatelia"), ktoré sú nevyhnutné pre normálny imunitný vývoj. Medzi ne patria environmentálna mikroflóra, ktorá sa nachádza v pôde, vode a hospodárskych zvieratách, ako aj črevné komenzály. Moderný vnútorný životný štýl, v kombinácii s rozšíreným používaním antibiotík, C-sekcie a spracované diéty, výrazne znížil našu expozíciu týmto užitočným mikróbom. V dôsledku toho imunitný systém nemusí dostávať potrebné signály na vytvorenie vhodných regulačných mechanizmov, čo vedie k zvýšenému riziku autoimunitných porúch.

Podporné dôkazy pochádzajú z epidemiologických štúdií, ktoré ukazujú, že deti vychované na tradičných farmách majú výrazne nižší výskyt astmy, alergií a autoimunitných chorôb v porovnaní s mestskými deťmi. V rámci štúdie zverejnenej v [New England Journal of Medicine sa zistilo, že vystavenie poľnohospodárskym zvieratám a poľnohospodárskemu prostrediu v ranom veku viedlo k 50% zníženiu rizika atopických ochorení [[[]1. Podobné vzory sa objavujú pri autoimúnnych podmienkach

Mikrobiome Rozmanitosť a Autoimunitné riziko

Ľudský črevný mikrobióm je zostavený v prvých troch rokoch života a je silne ovplyvnený spôsob pôrodu, diéta, antibiotikum, a environmentálne kontakty. Rôznorodé a stabilné črevné mikrobióm počas tohto kritického okna je silne spojená s nižším autoimunitné riziko. Naopak, znížená mikrobiálna rozmanitosť

Špecifické mikrobiálne podpisy sú čoraz viac viazané na autoimunitné výsledky. Napríklad, dojčatá s nízkymi hladinami []Bifidobacterium[] a Lactobacillus majú vyššie riziko vzniku cukrovky typu 1 neskôr v detstve. Vo fínskej štúdii mali deti, ktoré neskôr pokročili k cukrovke typu 1, menej rozmanité črevné mikrobiómy vo veku jedného roka, so zníženým výskytom baktérií produkujúcich butyrát [[[[2]]]. Podobne rozdiely v črevnom mikrobióme medzi dojčenými a dojčenskými dojčatami môžu čiastočne vysvetliť ochranný účinok dojčenia proti Celiakálnej chorobe a iným autoimunitným podmienkam.

Mechanizmy spájajúce mikrobiome rozmanitosť s autoimunitou siahajú za črevá. Imunita je chumáčom, ktorý je chránený proti črevnej bariére, tvorbe antimikrobiálnych peptidov a regulácii odpovedí imunoglobulínu A (IgA). Dyzbiotický mikrobióm s nízkou rozmanitosťou často vykazuje degradovanú vrstvu hlienu, zvýšenú permeabilitu čriev (závažné črevo) a prehnanú imunitnú odpoveď na diétne a bakteriálne antigény. To môže vyvolať systémový zápal a molekulárnu mimikróriu, kde bakteriálne proteíny pripomínajú self-antigény, potenciálne podnetné krížovo reaktívne imunitné útoky proti hostiteľským tkanivám.

Mechanizmy spájajúce mikróby skorého života s autoimunitnou prevenciou

Pre navrhovanie zásahov je rozhodujúce pochopiť presné cesty, ktorými včasná mikrobiálna expozícia zabraňuje autoimunite.

  • [Indukcia regulačných T buniek:] Komenzálne baktérie, najmä Klostridium klastre IV a XIVa, podporujú diferenciáciu Treg buniek v hrubom čreve. Tieto Tregs potláčajú autoreaktívne T-bunky a pomáhajú udržiavať toleranciu.
  • [Výroba mastných kyselín s krátkym reťazcom (SCFA):[] Butyrát a propionát z fermentácie vlákien zvyšujú diferenciáciu Tregu, znižujú priepustnosť čriev a modulujú aktivitu buniek, ktoré predstavujú antigén, znižujú prozápalovú tvorbu cytokínov.
  • [Posilnenie epitelovej bariéry:[] Mikrobunky, ako napríklad Lactobacillus, pomáhajú udržiavať tesné spojenia medzi črevnými epitelovými bunkami, čím zabraňujú translokácii mikrobiálnych antigénov, ktoré by mohli spustiť autoimunitu.
  • [Nariadenie IgA odpovedí:[ Intubný mikrobióm stimuluje Peyerove náplasti, aby vytvárali protilátky IgA, ktoré vytvárajú komenzálne baktérie, obmedzujú ich kontakt s imunitným systémom a zabraňujú nevhodnému zápalu.

Tieto mechanizmy nekonajú v izolácii, ale tvoria sieťový systém. Rozpad v každom bode , cez nedostatočné mikrobiálne expozície alebo dysbiózy , môže prevrátiť rovnováhu z tolerancie na autoimmunition.

Autoimunitné ochorenia spojené s včasným životom Microbom

Zatiaľ čo presné spúšťače sa líšia, viacnásobné autoimunitné ochorenia boli epidemiologicky a mechanicky spojené s mikrobiálnymi expozíciami v ranom veku:

Diabetes 1. typu

Diabetes 1. typu (T1D) je výsledkom autoimunitnej deštrukcie pankreatických beta buniek produkujúcich inzulín. Výskyt T1D sa dramaticky zvýšil vo rozvinutých krajinách, najmä vo Fínsku a Švédsku. Prospektívne kohortné štúdie ukázali, že deti, u ktorých sa vyvinul T1D, vykazujú rozdiely v črevnom mikrobióme už v jednom roku veku, vrátane zníženej hojnosti []Bififidobacterium a Prevoella[ a zvýšenej [Bacteroides[. Bitch mikrobiome môže ovplyvniť riziko T1D prostredníctvom účinkov na imunitný systém v lymfoidnom tkanive súvisiacom s črevami, ktoré môžu potom ovplyvniť autoimunitu pankreasu cez os guss chromapancreas.

Scleróza

Roztrúsená skleróza (MS) je chronické zápalové demyelinizačné ochorenie centrálneho nervového systému. Zatiaľ čo genetika (najmä HLA-DRB1*1501) hrajú úlohu, environmentálne faktory sú silné modulátory. Štúdie zaznamenali, že riziko MS je nižšie u jednotlivcov, ktorí vyrastali s domácimi zvieratami, na farmách alebo vo veľkých rodinách, alebo vo veľkých proxy pre vyššiu mikrobiálnu expozíciu. Inteligentná mikrobiológia pacientov MS je často charakterizovaná zníženou rozmanitosťou a špecifickými zmenami, ako sú znížené []Predvola[ a Faecalibacterium] druhov. Zvieracie modely ukazujú, že črevné baktérie môžu ovplyvniť diferenciáciu buniek Th17, ktoré sú spojené s patológiou MS.

Zápalové ochorenie čriev

Crohnova choroba a ulcerózna kolitída sú zápalové stavy tráviaceho traktu silne ovplyvnené črevným mikrobiómom. Včasné použitie antibiotík je dobre zavedený rizikový faktor, pravdepodobne preto, že znižuje mikrobiálnu rozmanitosť a narúša kolonizáciu počas kritického vývojového okna. Navyše, deti narodené cez C-sekciu majú vyššie riziko IBD, pravdepodobne v dôsledku zmeny počiatočného mikrobiálneho semena z prostredia matky skôr ako vaginálny mikrobióm.

Reumatoidná artritída

Reumatoidná artritída (RA) je systémová autoimunitná choroba, ktorá postihuje hlavne kĺby. Vznikajúce dôkazy naznačujú, že do patogenézy sa podieľajú aj ústne a črevné mikrobiómy. Periodontálne patogény ako []Porphyromonas gingivalis môžu vyvolať citrulináciu proteínov, čo vedie k tvorbe autoprotilátok. Preukázalo sa, že dojčenie znižuje riziko RA v neskoršom živote, pravdepodobne prostredníctvom podpory vyváženého mikrobiómu a prenosu imunitných faktorov.

Celiakove choroby

Celiacovu chorobu spôsobuje glutén v strave u geneticky predisponovaných jedincov. Vek prvého zavedenia gluténu a zloženie skorého črevného mikrobiómu sa zdá byť moduláciou rizika. Dojčenie v čase zavedenia gluténu je spojené s nižším rizikom a rozdiely v črevnom mikrobióme medzi dojčatami, u ktorých sa neskôr vyvinula celiakia a boli pozorované kontroly.

Stratégie pre prevenciu autoimunitných ochorení prostredníctvom mikrobiálnej expozície

Využitie sily mikróbov skorého života na prevenciu autoimunitných ochorení zahŕňa viac-rozšírený prístup. Nasledujúce stratégie sú podporované súčasnými dôkazmi, hoci je potrebné viac výskumu na spresnenie odporúčaní:

1. Podporovať prirodzený pôrod

Počas vaginálneho pôrodu sú dojčatá kolonizované materskými vaginálnymi a fekálnymi mikróbmi vrátane [Lactobacillus], Predvola[ a [Sneatia[] druhov. Dodávka C-sekcie, naopak, súvisí s kolonizáciou kožných mikróbov, ako sú []Staphylococcus a Corynebacterium[, čo vedie k nižšej rozmanitosti a zmenenému imunitnému vývoju. Riziko astmy, alergií a autoimunitných ochorení je mierne vyššie u detí s deprivíreným C-sekciou. Keď je lekársky potrebný cisársky rez, vaginálne sadiví vanové tekutiny (prenos pošinových tekutín novorodencov) ale ešte nie je odporúčané z dôvodu bezpečnostných obáv [[[

2. Podporte dojčenie

Materské mlieko poskytuje nielen výživu, ale aj užitočné baktérie (vrátane [Bifidobacterium a Lactobacillus), prebiotické ľudské mlieko oligosacharidy (HMO) a imunomodulačné faktory, ako sú IgA a cytokíny. HMO selektívne kŕmia prospešné črevné baktérie, podporujú mikrobióm bohatý na Bifidobacterium, ktoré sú spojené so zníženým zápalom a lepšou imúnnou reguláciou. Dojčenie po dobu najmenej 4 8,86 mesiacov bolo spojené s nižšími rizikami cukrovky 1. typu, celiakého ochorenia a iných autoimunitných porúch.

3. Znížiť zbytočné použitie antibiotika

Antibiotiká narušiť vyvíjajúci sa mikrobióm, zníženie rozmanitosti a hojnosť prospešné baktérie. Každý priebeh antibiotík v detstve môže zvýšiť riziko autoimunitného ochorenia, najmä ak je uvedený v prvom roku života. Antibiotické správcovstvo

4. Zaviesť rôzne, Fiber-Rich Foods počas doplnkového kŕmenie

Prechod na pevné potraviny (asi 6 mesiacov) je kľúčovým oknom pre diverzifikáciu mikrobiómu. Predstavenie rôznych druhov zeleniny, ovocia, celých zŕn a strukovín poskytuje prebiotické vlákna, ktoré podporujú rast prospešných baktérií, ktoré produkujú SCFA. To pomáha udržiavať črevnú bariéru integrity a imunitnej tolerancie. Pre rodiny s vysokým rizikom autoimunity, včasné zavedenie alergénnych potravín (ako sú arašidy, vajcia, pšenica) pod lekárskym vedením môže tiež modulovať imunitné odpovede, podľa LEAP študijnej paradigmy pre prevenciu alergie.

5. Zvážte probiotiká a prebiotiká

Probiotiká sú živé mikroorganizmy, ktoré poskytujú zdravotné výhody. V detstve, niektoré probiotické kmene (napr, Lactobacillus rhamnosus[] GG, Bifidobacterium lactis) boli preukázané, že znižujú riziko atopickej dermatitídy a môžu mať potenciál pre autoimunitnú prevenciu, hoci dôkazy zostávajú obmedzené. Použitie probiotík počas gravidity a raného detstva je oblasťou aktívneho výskumu, s niektorými štúdiami naznačujúcimi zníženie výskytu alergií súvisiacich s IgE. Prebiotiká, ktoré stimulujú rast priaznivých baktérií a preukázali zvýšenie Bifidobacterium[], počty a zlepšenie imúnnych markerov.

6. Podporovať environmentálnu mikrobiálnu expozíciu

Vyrastanie na farme, majúce domáce zvieratá (najmä psy), a tráviť čas v prírode boli trvalo spojené s nižším autoimunitné riziko. To je pravdepodobne kvôli zvýšenému vystaveniu sa environmentálnym mikróbom, ako sú tie z pôdy, zviera handra, a stodoly prachu. Aj v mestských prostredí, umožňujúce deti hrať vonku, komunikovať so zvieratami, a majú kontakt s prírodnými prostrediami môže podporovať rozmanitejšie mikrobióm.

7. Vyhnite sa nadmernej sanitácii

Používanie antibakteriálnych mydiel, sanitizátorov rúk a prísnych hygienických opatrení môže obmedziť prospešné mikrobiálne vystavenie. Pravidelné umývanie rúk obyčajným mydlom a vodou je dostatočné pre väčšinu situácií; antibakteriálne prípravky nie sú potrebné a môžu prispieť k dysbióze a antibiotiká rezistencii. Striking rovnováhy medzi predchádzaním infekčným ochorením a umožnenie mikrobiálnej expozície je kľúčom.

Výzvy a budúce pokyny

Zatiaľ čo prepojenie medzi mikrobiálnou expozíciou v ranom veku a autoimunitnou prevenciou je presvedčivé, prekladanie týchto poznatkov do použiteľných a bezpečných stratégií čelí niekoľkým prekážkam. Po prvé, presné "optimálne" mikrobiálne zloženie pre každého jednotlivca je pravdepodobne formované genetikou, geografiou a existujúcimi zdravotnými stavmi, pričom sa sťažujú univerzálne zásahy. Po druhé, bezpečnosť je prvoradou obavou: zavedenie určitých mikróbov (napr. živých probiotík) do zraniteľných dojčiat môže niesť riziko, najmä v imunokompromitovaných prostrediach. Po tretie, veľké randomizované kontrolované skúšky sú potrebné na potvrdenie účinnosti zásahov, ako je vaginálne osivo, špecifické probiotické kombinácie alebo skoré diétne modifikácie autoimunitnej prevencie.

Budúci výskum sa očakáva, že sa zameria na personalizované mikrobiómové intervencie, možno pomocou materskej mikrobiómovej modulácie počas tehotenstva, alebo na mieru probiotiká a prebiotiká založené na analýze detskej stolice. Úloha fekálnej mikrobiota transplantácie (FMT) v ranom veku sa skúma, ale v súčasnosti obmedzuje na výskumné nastavenia kvôli bezpečnosti a etických úvah. Okrem toho, pochopenie, ako mikrobióm interaguje s vyvíjajúcim sa nervovým systémom (mechanizmus čreva) môže odhaliť ďalšie odkazy na neurologické autoimunitné podmienky, ako je roztrúsená skleróza.

Iniciatívy v oblasti verejného zdravia by mohli tiež zohrávať úlohu: podpora prirodzeného pôrodu, dojčenie, regulácia antibiotických predpisov v pediatrickej medicíne a podpora vonkajších aktivít v zariadeniach starostlivosti o deti a v školách. Tieto odporúčania však musia byť vyvážené realitou moderného mestského života, kde vystavenie určitým mikróbom môže byť obmedzené a nie je ľahké nahradiť.

Záver

Včasné-život mikrobiálna expozícia nie je len pasívny environmentálny vplyv, ale aktívny vodič imunitného systému dozrievania a autoimunitnej prevencie. Od okamihu narodenia, mikróby získame pomôcť formovať rovnováhu medzi toleranciou a zápalom. Dôkazy silne podporujú, že podpora rozmanité, zdraviu podporujúce mikrobióm počas kritických raných rokov môže znížiť riziko autoimunitných porúch neskôr v živote. Stratégie, ako je podpora vaginálneho pôrodu, dojčenie, obozretné antibiotikum, a strava bohaté na vlákna sú praktické kroky, ktoré môžu byť realizované teraz, zatiaľ čo cielenejšie intervencie čakajú na ďalšie validácie. Pokračovanie výskumu do komplexného dialógu medzi našimi mikróbmi a imunitou bude nepochybne zdokonaľovať tieto prístupy, dláždenie cestu pre efektívnejšie a personalizované prevenciu. V konečnom dôsledku, prehodnotenie nášho vzťahu s mikrobiálnym svetom od samého začiatku života môže byť jedným z našich najsilnejších nástrojov proti rastúcemu zaťaženiu autoimunitného ochorenia.