Uvod

Hipertiroidizem je visokoprevalenca endokrine motnje, ki znatno otežuje obvladovanje sočasnih diabetes mellitus. V Združenih državah Amerike, približno 1,2 % prebivalstva ima hipertiroidizem, in prevalenca se poveča na 4–7 % med posamezniki s sladkorno boleznijo tipa 2, delno zaradi skupnih avtoimunskih mehanizmov in prekrivajočih se presnovnih dejavnikov tveganja. Za bolnike s sočasnim hipertiroidizmom in sladkorno boleznijo, farmakokinetika zdravil za zniževanje glukoze postane zelo nepredvidljiva. Pretirani hormoni tiroid pospeši bazalno presnovo, poveča jetrne encime za presnovo zdravil, poveča ledvični očistek in spremeni vezavo na plazemske beljakovine – vse to neposredno vpliva na to, kako se zdravila absorbirajo, distribuirajo, presnavljajo in izločajo. Ta razširjeni pregled zagotavlja celovito, na dokazih temelječo analizo teh farmakokinetičnih sprememb v vseh večjih razredih zdravil za sladkorno bolezen, ki ponuja klinično prakso strategija za vzdrževanje glikemičnega nadzora med hipertiroidnimi epizodami in nadaljnjim prehodom na evtiroidizem.

Patofiziologija hipertiroidizma: Metabolični pospeševalnik

Ti patofiziološki testi ustvarjajo sistem, kjer se oddaljujejo od evtiroidnega stanja, ki je značilen za delovanje, in za to, da se v njih pojavi hipertiroidizem (T3 in T4). Pri hipertiroidizmu se lahko poveča presežek energije pri mirovanju za 20 do 40 %, pospeši srčni utrip, pospeši gastrointestinalna motljivost (gastrični čas se lahko prepolovi), ter močno poveča pretok krvi v jetrih in ledvična perfuzija. Na molekularni ravni se poveča presežek ščitničnega hormona, ki poveča izražanje encimov multiplega citokroma P450 (CYP), zlasti CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C8, in CYP2D6, pa tudi konjugacijskih sistemov faze II, kot so glukuroniltransferaze. Prav tako depresira krožno raven albumina in α.

Farmakokinetične spremembe pri hipertiroidizmu

Absorpcija

Hipertiroidizem pospeši praznjenje želodca za 40–60 % in zmanjša čas prehoda tankega črevesa s približno 4 ur na manj kot 2 uri v nekaterih primerih. Pri večini peroralnih zdravil za sladkorno bolezen ta hitri tranzit skrajša čas, ki je na voljo za razkroj tablet in raztapljanje zdravil v proksimalnem tankem črevesju, primarno mesto absorpcije zdravil, kot so metformin, sulfonilsečnine in zaviralci SGLT2. Rezultat je pogosto nižja najvišja koncentracija (Cmax]) in zapozneli ali otopli čas do vrha (T)max). Vendar pa lahko pospešeni tranzit za zelo prepustna zdravila, ki se absorbirajo po črevesju (npr. glimepirid), včasih prinese zdravilo na celotno vpijajočo površino hitreje, paradoksalno dviganje C.

Porazdelitev

V praksi se zdi, da veliko sulfonilsečnine izgubijo, ker se v hipertiroidizmu pojavita zmanjšanje učinkovitosti.

Presnova

Jetra so glavni organ za presnovo zdravil, hipertiroidizem pa izrazito poveča oksidativne encime faze I. Aktivnost CYP2C9 se lahko podvoji, pospešuje očistek sulfonilsečnine, kot sta glipizid in glimepirid, za 50–100 %. Indukcija CYP3A4 vpliva na zdravila, kot so saksagliptin, nekateri statini (npr. atorvastatin, simvastatin) in meglitinidi, kot je repaglinid. Reakcije faze II so tudi inducirane – metformin je izjema, ker se ne presnavlja in se v celoti zanaša na izločanje skozi ledvice. Za zdravila, ki se izločajo skozi jetra, se lahko presnovni razpolovni čas ustrezno zmanjša za 30–60 %, brez večjih odmerkov ali pogostejše uporabe v hipertiroidnih obdobjih. Ko se hipertiroidizem popravi, se encimska aktivnost postopoma vrne na izhodiščno vrednost v 48–8 tednih, in očistek zdravil ustrezno zmanjša, kar povzroči tveganje supraterapevtske ravni in toksičnosti, če se ne prilagodi navzdol.

Izločanje

Virus se običajno izloča s hipertiroidizmom. Poveča se tudi hitrost glomerulne filtracije (GFR) za 20 do 40 % zaradi povečanega pretoka krvi v ledvicah in večjega izločanja v srce. Tubularni izloček organskih anionov in kationov – pomembnih za metformin, zaviralce SGLT2 in nekatere zaviralce DPP-4 – se poveča. Ta okrepljeni ledvični očistek zmanjša območje pod krivuljo koncentracije v času (AUC) in skrajša razpolovni čas izločanja teh zdravil, kar lahko zmanjša njihovo učinkovitost pri zmanjševanju glukoze. Na primer, očistek metformina se lahko poveča za do 30 %, kar zahteva povečanje odmerka. Nasprotno, ko zdravljenje z antitiroidi normalizira delovanje ščitnice, se ledvična funkcija vrne na izhodiščno vrednost, zato je treba zmanjšati odmerke metformina, da bi se izognili kopičenju in redkim, vendar resnim tveganjem za laktacidozo. Na izločanje žolča lahko vpliva tudi zaradi sprememb v pretoku žolča, vendar je ta način manj kvantitativno pomemben za večino zdravil za sladkorno bolezen.

Specifična zdravila za sladkorno bolezen in njihovo medsebojno delovanje

Metformin

Metformin je temelj zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2 in se v celoti izloči skozi tubularno sekrecijo skozi ledvice. Pri hipertiroidizmu lahko povečan GFR in okrepljen tubulni transport povečata očistek metformina za 25 do 35 %, znižata plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja in zmanjšata njegov antihiperglikemični učinek. Pri bolniku, ki je bil dobro kontroliran na 1.000 mg dvakrat na dan, lahko pride do povečanja na 1500 mg dvakrat na dan ali prehoda na formulacijo z višjim odmerkom. Vendar je potrebna previdnost: ko se hipertiroidizem zdravi in GFR pade, se očistek metformin zmanjša. Če se odmerek ne zmanjša, se lahko med zdravljenjem hipertiroidotičnih motenj pojavi kopičenje. Pri bolnikih z obstoječo okvaro ledvic (eGFR < 45 ml/min) je metformin na splošno kontraindiciran, s hipertiroidizmom povzročeno povečanje GFR pa lahko le delno izravna tveganje. Klinično priporočilo: Monitor eGFR in Hb1c mesečno med zdravljenjem s hipertiroidi; prilagodite odmerek metformina s povečanjem za 500 mg na podlagi tridnevnih koncentracij glukoze; zmanjša odmerek predizmo, če delovanje ščitnice normalizira.

Sulfonilsečnine in Meglitinidi

Sulfonilsečnine, kot so glipizid, glimepirid in gliburid, se presnavljajo predvsem s CYP2C9. Hipertiroidna indukcija CYP2C9 lahko pospeši njihov očistek za 50% ali več, v nekaterih primerih skrajša njihov razpolovni čas z 10 na 5 ur. S tem se skrajša trajanje inzulinatropnega učinka in pogosto povzroči postprandialno hiperglikemijo. Gliburid ima poleg tega aktivni presnovek, 4-hidroksigliburid, ki se tudi hitreje izloči. Meglinidi (repaglinid, nateglinid) se presnavljajo s CYP2C8 in v manjši meri s CYP3A4. Hipertiroidizem povzroči obe poti, skrajša trajanje kratkotrajnega delovanja. V obeh razredih je praktična posledica, da bolniki pogosto potrebujejo višje odmerke ali pogostejšo uporabo (npr. dodajanje drugega predmealnega odmerka).

Insulin

Eksogeni insulin se pojavi na tri načine: absorpcijo, porazdelitev in očistek. Najprej lahko poveča podkožni pretok krvi in lipoliza pospešita absorpcijo insulina z mest injiciranja, kar lahko vodi do hitrejšega začetka, vendar krajšega trajanja delovanja. Hitri analogi (npr. lispro, aspart, glulisin) lahko ostanejo učinkoviti, vendar se njihov konični čas lahko premakne, sešteje odmerek obroka. Drugič, volumen porazdelitve insulina se lahko poveča, kar zniža največje plazemske koncentracije. Tretjič, jetrni in ledvični očistek insulina se poveča, jetra odstranijo približno 50% endogenega insulina in hipertiroidizem povečata pretok krvi v jetrih in encimsko razgradnjo.

Zaviralci DPP-4

Zaviralci DPP-4 se v svoji farmakokinetiki razlikujejo. Saksagliptin[ se presnavlja predvsem s CYP3A4 in pri hipertiroidizmu se njegov očistek lahko poveča za do 50%, skrajša njegov razpolovni čas z 2,5 na približno 1,5 ure. Sitagliptin in Vildagliptin] se primarno izločata nespremenjenega z ledvicami, zato se njihov očistek povečuje z zvečanim GFR. Linagliptin[ se v veliki meri izloča z žolčem in ga ne spreminja bistveno delovanje ledvic, kar je najmanj vplivalo na hipertiroidne ledvične spremembe.

Zaviralci SGLT2

Virusna hiperLT2 inhibitorji (kanagliflozin, empagliflozin, dapagliflozin, ertugliflozin) se izločajo večinoma nespremenjeno preko ledvic preko tubulne sekrecije. Hipertiroidizem povzročeno povečanje GFR pospeši njihovo izločanje, zmanjša plazemsko AUC za približno 20–30 %. To lahko zmanjša njihovo učinkovitost pri zaviranju reabsorpcije ledvične glukoze. Zdravila imajo tudi omodološki diuretični učinek in hipertiroidizem – kjer lahko stanje volumna že zmanjšata neobčutljive izgube in tahikardija – kombinacija lahko vodi do hipovolemije, elektrolitskih motenj (zlasti hiponatremije in hiperkaliemije) in rahlega zvišanja serumskega kreatinina. Tveganje akutne poškodbe ledvic je pri bolnikih, ki so nagnjeni k bruhanju, driski ali zmanjšanemu vnosu tekočine, vendar ni priporočljivo prilagajanje odmerka, da se skrbno spremlja delovanje ledvic in stanje volumna. [[FLT:Opotrdilo:] Tveganje za pojav hiperocidemodagucide.

Agonisti receptorja GLP-1

Optimizacija delovanja se lahko zmanjša, zato je treba spremljati hitrost srčnega utripa, krvni tlak in postprandialno glukozo, pri čemer se pri bolnikih s hipertiroidizmom, ki so dosegli pretiran odmerek, priporočajo prehiter ledvični očistek, ki pa ne sme biti prehiter, saj lahko pri njih pride do prehiterega izločanja. Njihov očistek je predvsem preko proteolitične razgradnje in pri nekaterih zdravilih do izločanja skozi ledvice. Pri hipertiroidizmu lahko pospešen ledvični očistek skrajša razpolovni čas liraglutida (ki je približno 50% renalno očiščen), vendar ima manjši učinek na semaglutid (ki se izloči predvsem s proteolizo).

Tiazolidindioni (TZD)

Pri hipertiroidizmu lahko indukcija encimov zmerno poveča očistek, kar lahko zmanjša učinek senzibilizacije insulina. Vendar pa imajo TZD dolgo razpolovno dobo (3–7 ur za pioglitazon, vendar njegovi aktivni presnovki podaljšajo razpolovni čas na 16–24 ur), zato je klinični učinek lahko manj izrazit kot pri kratkodelujočih zdravilih. Rutinska prilagoditev odmerka ni priporočljiva, vendar je treba povečati glikemično spremljanje. Glavna previdnost pri TZD pri hipertiroidizmu je zadrževanje tekočine – ta zdravila lahko povzročijo periferni edem in povečajo tveganje poslabšanja srčnega popuščanja. Hipertiroidizem sam povečuje srčno obremenitev, zato lahko kombinacija predispozicijo dekompenzacije. Zato je treba TZD uporabljati previdno pri bolnikih z obstoječo boleznijo srca ali hudo tirotoksikozo.

Zaviralci alfa-glukozidaze

Akarboza in miglitol delujeta lokalno v tankem črevesu za zavlačevanje absorpcije ogljikovih hidratov. Ti se minimalno absorbira (<5% peroralnega odmerka), tako da so sistemske farmakokinetične spremembe hipertiroidizma v veliki meri nepomembne. Vendar pa je njihova učinkovitost odvisna od zapoznelega praznjenja želodca in prehoda skozi črevesje, ki se pospeši v hipertiroidizmu. Zmanjšan čas stika lahko zmanjša njihovo sposobnost za ploske postprandialne glukozne vrhove. Še vedno, ti agenti se pogosto uporabljajo kot dodatek zdravljenju in se lahko nadaljuje brez prilagajanja odmerka, če bolnik ne doživi prekomernih gastrointestinalnih stranskih učinkov (flatulenca, driska), ki bi jih lahko poslabšala osnovna hipermotilnost.

Strategije kliničnega upravljanja

Obnavljanje evtiroidizma: temeljni korak

Najbolj učinkovita strategija za normalizacijo farmakokinetičnih motenj je zdravljenje hipertiroidizma samega. Antitiroidna zdravila (methimazol, propiltiouracil), radioaktivna ablacija joda ali tiroidektomija bo postopoma zmanjšala T3/T4, znižala GFR, aktivnost jetrnih encimov in plazemske koncentracije beljakovin nazaj proti izhodišču. Vendar prehod ni takojšen: jetrni encimi CYP lahko traja 3–6 tednov, da se zmanjša, delovanje ledvic pa se lahko normalizira v 2–4 tednih po doseganju biokemičnega evtiroidizma. V tem prehodnem obdobju se potrebe po zdravljenju sladkorne bolezni pogosto vrnejo na raven pred hipertiroidom. Proaktiven način je začeti z zmanjševanjem odmerkov sladkorne bolezni za 20–30%, takoj ko se začnejo testi delovanja ščitnice izboljšati, namesto da bi čakali na simptome same. Tedenska komunikacija med endokrinolologom in diabetesom je kritična.

Spremljanje in prilagajanje odmerka

V fazi hipertiroidnega razvoja je treba nekoliko zmanjšati cilje za glukozo na tešče in po obrokih (npr. cilj za postprandialno glukozo < 180 mg/dl, ne < 140 mg/dl), da bi zmanjšali tveganje za hipoglikemijo, saj se odmerki agresivno titrirajo navzgor. Pri peroralnih zdravilih je treba razmisliti o začetku na spodnjem koncu razpona odmerkov in o povečanju vsake 3–5 dni na podlagi vzorcev glukoze v krvi. Za insulin je pogosto povečanje celotnega dnevnega odmerka za 20–50 %; povečanje je sorazmerno razdeljeno med bazalno in bolusno komponento. Uporaba stalnega spremljanja glukoze (CGM) je zelo priporočljiva, ker zagotavlja podatke o eksponziji glukoze v realnem času in opozorila za bližnjo hipoglikemijo. Ko se zdravljenje protitiroidom začne, ponovno preverja delovanje ščitnice vsaka 2 tedna in začne z zmanjševanjem odmerkov zdravil za sladkorno bolezen vnaprej, ko se začne zmanjševati prosta T4 in T3 ravni. Tipični protokol: zmanjšanje metformina za 500 mg/dan, sulfonilureaze za 25–50 %, in 2 tednov, dokler bolnik ne dobi še 4 tedne spremljanja bolnikov.

Skupna oskrba in izobraževanje bolnikov

Izobraževanje bolnikov je ključnega pomena. Bolniki morajo razumeti, da so njihove zahteve za zdravljenje sladkorne bolezni zdravil dinamične in da so spremembe odmerka pričakovane in varne, ko jih spremlja spremljanje glukoze. Ti morajo voditi dnevno evidenco odčitavanja glukoze, simptomi hipo- in hiperglikemije, in vse spremembe v zdravilih za ščitnico. Skupina za nego mora vključevati zdravnika primarne oskrbe, endokrinolog, diabetes pedagog, in farmacevt. Enotn načrt oskrbe, ki določa algoriteme za prilagajanje odmerka za zdravljenje hipertiroidizma in njegovo odpravo lahko prepreči napake. Formalno usklajevanje zdravil se mora pojaviti na vsakem obisku sladkorne bolezni, in bolnikom je treba svetovati, da nosijo seznam trenutnih odmerkov in najnovejše rezultate delovanja ščitnice.

Posebni pomisleki v nosečnosti

Hipertiroidizem v nosečnosti je najpogosteje posledica bolezni Graves in zahteva skrbno upravljanje, da bi se izognili zapletom mater in ploda. Sladkorna bolezen v nosečnosti (gestacijski ali že obstoječi) dodaja kompleksnost, ker farmakokinetične spremembe hipertiroidizma združujejo z nosečnostjo povezana povečanja GFR in volumen porazdelitve. Metformin in insulin sta glavna zdravljenja; sulfonilurea se na splošno izogibajo zaradi prehoda placente in tveganja za neonatalne hipoglikemije. Pri nosečnicah s hipertiroidizmom so potrebe po insulinu lahko 30–50 % večje kot pri ženskah v evtiroidnem nosečnosti in so potrebne pogoste prilagoditve odmerka (tedensko ali več). Methimazol je prednostni antitiroidni drog v drugem in tretjem trimesečju, vendar je lahko povezan z okvarami pri fetalnem delu v prvem trimesečju; propiltiouracil se uporablja v prvem trimesečju, kadar je to potrebno.

Sklepne ugotovitve

Hipertiroidizem ima močan, multitiaren učinek na farmakokinetiko praktično vseh vrst zdravil za sladkorno bolezen. Pospešeno presnovo (zlasti indukcija CYP2C9 in CYP3A4), povečan ledvični očistek, spremenjeno vezavo na beljakovine in hipermotilnost prebavil združujejo za zmanjšanje učinkovitosti številnih peroralnih zdravil in insulina, ki pogosto zahtevajo povečanje odmerka za 20–50 %. Nasprotno, ko se evtiroidizem obnovi, te spremembe obrnejo in odmerke je treba zmanjšati sorazmerno za preprečevanje hipoglikemije. Proaktivno upravljanje – neprožnost nadzor glukoze, preventivno titriranje odmerka in tesno sodelovanje med diabetesom in specialisti za ščitnico – lahko vzdržuje glikemični nadzor tudi v tem obdobju presnovnega pretoka. Z razumevanjem specifičnih farmakokinetičnih sprememb za vsako skupino zdravil lahko zdravniki pričakujejo spremembe, se izognejo terapevtskim napakam in zagotovijo varnost bolnika.

Zunanji viri: