Razumevanje imunskih kontrolnih točk in avtoimunskega pankreatitisa

Avtoimunski pankreatitis (AIP) je kronično vnetno stanje, pri katerem imunski sistem cilja na tkivo trebušne slinavke, kar vodi do fibroze, eksokrine disfunkcije, in včasih endokrine odpovedi. Za razliko od akutnega pankreatitisa, ki ga sproži žolčni kamni ali alkohol, AIP predstavlja razkroj samotorance znotraj trebušne slinavke. Imunski sistem se zanaša na občutljivo ravnovesje med aktivacijo proti patogenom in omejevanjem, da bi preprečili samouničenje. Imunske kontrolne točke so osrednjega pomena za to ravnovesje, delujejo kot molekularne zavore, ki ohranjajo avtoreaktivne T celice v pregledu. Ko te zavore odpovejo, ali ko okoljski ali genetski dejavniki motijo signalno točko, trebušna slinavka postane občutljiva za imunsko posredovano škodo. Razumevanje, kako imunske kontrolne točke uravnavajo pankreatično avtoimunost odpira poti za ciljno zdravljenje, ki ohranja delovanje trebušne slinavke, hkrati pa ohranja zaščitno imuniteto.

Kaj so imunske kontrolne točke?

Imunske kontrolne točke so površinski receptorji, izraženi na celicah T, antigenskih prisotnih celicah in drugih imunskih celicah. Delujejo kot negativni regulatorji aktivacije celic T, ki preprečujejo prekomerne imunske odzive, ki bi lahko škodovali zdravim tkivom. CTLA-4 je najbolj proučena citotoksična beljakovina, povezana s T-limfocitom 4 (CTLA-4), programirana smrtna beljakovina T-celice 1 (PD-1) in njena liganda PD-L1. CTLA-4 tekmuje s ko-stimulativnim receptorjem CD28 za vezavo na celice, ki predstavljajo antigene, in s tem dviguje prag za aktivacijo celic T-cel. PD-1-1, ki se veže na PD-L1 ali PD-L2, zagotavlja zaviralne signale, ki zavirajo aktivnost celic T-celic v perifernih tkivih.

Te regulacijske poti niso le pasivne ovire, temveč aktivno oblikujejo imunski repertoar. V timusu CTLA-4 pomaga odpraviti samoreaktivne T celice med negativno selekcijo. Na periferiji so interakcije PD-1/1/PD-L1 bistvene za ohranjanje tolerance v tkivih, ki izražajo nizke ravni samoantigenov. Brez teh kontrolnih točk lahko T celice, ki se izognejo centralni toleranci, preživijo, razširijo in posredujejo organsko specifično avtoimunost. Pankreas je s svojimi dvojnimi endokrinimi in eksokrinimi funkcijami še posebej občutljiv na takšne napade, ker je regenerativna zmogljivost acinaričnih celic trebušne slinavke omejena in kronično vnetje vodi do fibotične prenove.

Avtoimunski pankreatitis:

Avtoimunski pankreatitis je razvrščen v dva podtipa: tip 1, povezan z boleznijo, povezano z IgG4, in tip 2, za katero so značilne granulocitične epitelijske lezije. Oba vključujeta infiltracijo trebušne slinavke s celicami CD4+ in CD8+ T, makrofagi in plazmasti. V AIP tipa 1 sta značilni povišani serumski IgG4 in gost limfoplazemski infiltrat s storiformno fibrozo. AIP tipa 2 kaže nevtrofilno infiltracijo kanalskega epitelija. Kljub tem razlikam si obe obliki delita skupno temo: izguba imunskega urejanja znotraj mikrookolja trebušne slinavke.

Trebušna slinavka izraža številne tkivno specifične avtoantigene, kot so karboanhidraza II, laktoferin in zaviralec tripsina trebušne slinavke. Pri zdravih posameznikih imunske kontrolne točke preprečujejo T-celice, ki prepoznajo te antigene, da bi se učvrstile v destruktivni odziv. V AIP regulacijski mehanizmi ne delujejo. Dendrotične celice v bezgavkah trebušne slinavke lahko predstavljajo avtoantigene brez ustreznih sozavacijskih signalov, kar povzroči, da se doseže ravnovesje proti aktivaciji. signal T-celičnega receptorja, ki ga običajno nadzoruje PD-1, postane ohranjen, kar vodi v proliferacijo in sproščanje citokinov. Posledično milieu interferona gama, tumor nekrozirajočega faktorja alfa in interlevkin-17 poškoduje acinaralne celice, aktivira fibroblaste in perpetualizira vnetje.

Vloga regulativnih celic T

Regulativne T celice (Tregs) so specializirana podskupina CD4+ T celic, ki izražajo visoke ravni CTLA-4 in so osrednjega pomena za imunsko homeostazo. Tregs zavira efektorne T celice s pomočjo mehanizmov, odvisnih od stika, in izločanja zaviralnih citokinov, kot sta IL-10 in TGF-beta. Pri avtoimunskem pankreatitisu je pogosto delovanje Treg. Študije so pokazale, da so Tregsi bolnikov z AIP manjši supresivni mehanizmi in manjši ekspresion FOXP3. To pomanjkanje lahko nastane zaradi nezadostnega signaliziranja CTLA-4 ali pomanjkanja interlevkin-2 v spodnjem delu.

Ključne imunske kontrolne točke pri avtoimunosti trebušne slinavke

CTLA-4: Vratar T-Cell-aktivacije

CTLA-4 je po aktivaciji konstitutivno izražena na Tregsih in inducirana na konvencionalne celice T. Njena glavna vloga je nadzor amplitude zgodnjih odzivov T-celic. V trebušni slinavki CTLA-4 omejuje širjenje samoreaktivnih T celic, ki prepoznajo antigene trebušne slinavke, ki jih predstavljajo dendritične celice pri odcejanju limfnih vozlov. Polimorfizmi v genu CTLA-4 so povezani z občutljivostjo za avtoimunski pankreatitis pri azijskih populacijah. Modeli miši brez CTLA-4 razvijajo usodno avtoimunost večorganov, vključno z vnetjem trebušne slinavke, ki podcejajo njegovo neredundantno vlogo. Terapevtske učinkovine, ki posnemajo ali povečujejo delovanje CTLA-4, kot so CTLA-4-Ig fuzijske beljakovine (npr. abatacept) – se raziskujejo za obnovitev tolerančnosti v AIP.

PD-1 in PD-L1: Periferna toleranca v mikrookolju trebušne slinavke

PD-1 je izražen na aktiviranih celicah T, celicah B in celicah NK. Njeni ligandi PD-L1 in PD-L2 so med vnetjem nadgrajeni na celicah pankreatičnih otočkov, acinarnih celicah in infiltrirajo mieloične celice. Os PD-1/1/PD-L1 služi kot ključna kontrolna točka znotraj same trebušne slinavke, kar omejuje delovanje T-celic na mestu potencialne škode. Pri avtoimunskem pankreatitisu se pogosto zmanjša ekspresija PD-L1 na epitelnih celicah trebušne slinavke, kar slabi to zavoro. Nasprotno pa prisilna ekspresija PD-L1 na tkivu trebušne slinavke v eksperimentalnih modelih oslabi infiltracijo T-celov in ohranja eksokrinsko funkcijo. V teh modelih se PD-1 v tem primeru bolezen stopnjuje, kar potrjuje njegovo zaščitno vlogo.

Klinična opazovanja imunoterapije raka kažejo na pomen PD-1. Bolniki, zdravljeni z zaviralci PD-1 (npr. nivolumab, pembrolizumab), lahko razvijejo imunsko povezane neželene učinke, vključno z avtoimunskim pankreatitisom. Incidenca pankreatitisa, ki ga povzroča zaviralec kontrole, je razmeroma nizka, vendar je lahko huda, z zvišano lipazo in amilazo, ter izsledki slikanja, ki spominjajo na AIP. Ta neželeni učinek izhaja iz odprave zaviranja, ki ga povzroča PD-1, na že obstoječe samoreaktivne T celice, kar poudarja, kako pomembna je ta kontrolna točka za vzdrževanje tolerance pankreasa.

LAS-3, TIM-3 in TIGIT: nove kontrolne točke v AIP

Poleg CTLA-4 in PD-1 prispevajo k regulaciji imunskega sistema trebušne slinavke tudi druge kontrolne točke. LAS-3 veže razred MHC II z večjo afiniteto kot CD4, s čimer se zavira aktivacija celic T in spodbuja delovanje Treg. TIM-3 medsebojno deluje z galektin-9, da bi povzročil izčrpanost celic T. TIGIT tekmuje s CD226 za vezavo celic, ki predstavljajo antigene. Pri avtoimunskem pankreatitisu se spremeni izraz teh kontrolnih točk na infiltriranju celic T. Nekatere študije poročajo o zvišanih LAS-3 in TIM-3 na celicah CD8+ T v biopsijah AIP, kar lahko odraža izčrpan ali zatrt fenotip, ki ne zadošča za nadzor vnetja. Cilj teh kontrolnih točk z agonisti bi lahko potencialno okrepil signale za za zaviranje, kar bi predstavljalo prihodnjo terapevtsko strategijo.

Mehanske poti, ki povezujejo kontrolno točko, neuspešne poškodbe trebušne slinavke

Ko je funkcija imunske kontrolne točke ogrožena, več poti navzdol prispeva k pankreatični patologiji. Prvič, nenadzorovana aktivacija T-celic vodi v prekomerno proizvodnjo provnetnih citokinov. tumorski nekrotični faktor-alfa neposredno inducira acinarno celično apoptozo preko signalizacije TFR1. Interferon-gama upregulira MHC razreda I in II na pankreatičnih celicah, kar poveča njihovo prepoznavnost citotoksičnim celicam T. Interlevkin-17 zaposluje nevtrofilce in spodbuja fibrozo z aktivacijo stelatnih celic trebušne slinavke. Drugič, okvarjeno signalno točko zmanjšuje prag za aktivacijo celic samoreaktiviranega T z nizko afiniteto, kar omogoča klonom, ki običajno ostanejo v mirovanju za širitev. Tretjič, pomanjkanje zaviralnih signalov omogoča dolgotrajno preživetje T-celic, saj PD-1 običajno spodbuja apoptozo efektornih celic. Četrt, pomanjkljiva funkcija kontrolne točke kompromitira sposobnost delovanja IL-2, kar vodi do relativnega učinka regulatornih celic.

Terapevtski pristopi, usmerjeni na imunske kontrolne točke pri avtoimunskem pankreatitisu

Kontrolna točka Agonisti in biologi

Optimizacija ali povečanje kontrolne točke (npr. steroidi, azatioprine) je bolj selektivno: ti dejavniki si prizadevajo za ponovno vzpostavitev fiziološke zavore, ne pa za ponovno vzpostavitev imunskega odziva (CTLA-4-Ig) pri revmatoidnem artritisu in se preučujejo v avtoimunskem pankreatitisu. Abatacept z zaviranjem sostimulacije CD28 zmanjšuje aktivacijo celic T in posredno povečuje funkcijo Treg. Zgodnja poročila kažejo, da abatacept lahko povzroči remisijo pri steroidno refraktornem AIP, z normalizacijo serumskega IgG4 in izvidi slikanja. Podobno se razvijajo tudi PD-1-L1-Fc fuzijske beljakovine za vključitev PD-1 na avtoreaktivnih T celicah in da se zavirajo neposredno v trebušni slinavki. Ker se PD-L1 lahko izrazi tudi na Tregsih, lahko te učinkovine hkrati širijo regulativne populacije. Monoklonska protitelesa, ki aktivirajo LAS-3 ali TIM-3, so v predkliničnih stadijih stadijih stadijih za avtoi za avtoi indikacij.

Kombinirane strategije

Ker AIP vključuje več kontrolnih točk, so lahko potrebni kombinirani pristopi. Pri modelih sladkorne bolezni tipa 1, ki so majhni odmerki abatacepta v kombinaciji z agonistom PD-L1, bi lahko bila zgodnja (CTLA-4) in pozna (PD-1), pri modelih mišjega diabetesa tipa 1, kombinirana CTLA-4-Ig in PD-1-Ig zdravljenje preprečena bolezen učinkovitejša od obeh zdravil. Translatiranje tega zdravila na AIP bo zahtevalo skrbno odmerjanje, da se prepreči prevelika supresija in povečano tveganje okužbe. Druga strategija vključuje agonizem kontrolnih točk s izčrpavanjem patogenih efektorskih celic z uporabo učinkovin, kot je rituksimab (anti-CD20), ki so imele koristi pri bolezni, povezani z IgG4. Rituksimab zmanjša predstavitev antigena B-celov in tvorbo avtoprotiteles; agonisti kontrolne točke bi lahko nato ponovno vzpostavili toleranco T-celov, ki bi se lahko izgubila po izčrpanju B-celov.

Obravnava paradoksa inhibitorja kontrolne točke – induciranega pankreatitisa

Z rastjo imunoterapije raka je nastal klinični paradoks: zdravila, ki zavirajo imunske kontrolne točke, lahko povzročijo zelo vrsto avtoimunske škode, ki jo želimo preprečiti. Pankreatitis, ki ga sprožijo zaviralci kontrole (CIP), se pojavi pri 1%–5% bolnikov, ki jemljejo anti- PD- 1/ PD- L1. Ravnanje običajno vključuje zadržanje inhibitorja kontrolne točke, podporno oskrbo in v hudih primerih kortikosteroide. Pri bolnikih z avtoimunskim pankreatitisom, ki se razvijejo pri raku, je odločitev o uporabi inhibitorjev kontrolne točke še posebej občutljiva. Nekateri zdravniki menijo, da je profilaktična uporaba agonistov CTLA-4- Ig ali PD- L1 za ublažitev vnetja trebušne slinavke in ohranjanje odpornosti proti tumorjem. To je še vedno eksperimentalno, vendar podkrepi potrebo po biomarkerjih, ki predvidevajo, da so bolniki izpostavljeni tveganju za CIP. Genetsko presejanje za CTLA-4 ali PD-1 polimorfizmikov, skupaj z oceno izhodiščne sestave reperto T-celičnega repertoata celic, lahko pomaga prepoznati ljudi, ki lahko prepoznajo visoko tveganje.

Prihodnja navodila in neodgovorjena vprašanja

Kljub znatnemu napredku ostajajo številna vprašanja. Zakaj nekateri posamezniki s pomanjkljivostmi kontrolnih točk razvijejo AIP, medtem ko drugi ostanejo zdravi? Odgovor verjetno vključuje okoljske sprožilce – kot so okužbe ali izpostavljenost zdravilu – ki povečajo predstavitev antigena trebušne slinavke v času, ko so regulativni mehanizmi najšibkejši. Os trebušne slinavke je drugo nastajajoče področje: spremembe mikrobiome lahko vplivajo na lokalni imunski ton in izražanje kontrolnih točk. Predklinične študije, ki uporabljajo humanizirane miši, ki so bile vgnetene z AIP imunskimi celicami, bi lahko razjasnile, katere kontrolne točke so najbolj kritične. Enocelična RNA sekvenca biopsije trebušne slinavke pri bolnikih AIP so pokazale heterogen infiltrat z različnimi programi izčrpavanja celic T. Ciljna uporaba izčrpanih T celic z agonisti kontrolne točke in ne z zaviralci predstavlja spremembo paradigme, ki se sklada z zdravljenjem avtoimunitete.

Nanodelci, napolnjeni s PD-L1 ali CTLA-4-Ig, bi lahko bili usmerjeni v tkivo trebušne slinavke z uporabo površinskih protiteles proti označevalcem trebušne slinavke, ki zmanjšujejo sistemsko imunosupresijo. Podobno bi lahko adeno-povezani virusni vektorji, ki kodirajo ligande kontrolne točke pod promotorjem za pankreatično vrsto, zagotovili dolgoročno lokalno izražanje. Ti pristopi so še vedno v zgodnjem razvoju, vendar obetajo trajno in natančno imunsko modulacijo.

Sklep

Imunske kontrolne točke so nujne za preprečevanje avtoimunske poškodbe trebušne slinavke. CTLA-4, PD-1/PD-L1 in druge regulatorne molekule delujejo v različnih fazah aktivacije in delovanja celic T, da bi ohranili samo toleranco. Pri avtoimunskem pankreatitisu neuspehi pri signalizaciji kontrolne točke omogočajo nastanek destruktivnega odziva celic T proti pankreatičnim acinarjem in duktalnim celicam. Razumevanje teh mehanizmov je že privedlo do ciljnih zdravljenj, katerih cilj je obnovitev in ne zatiranje imunosti. Agonisti kontrolnih točk, kot sta abatacept in fuzijski proteini PD-1, predstavljajo nov razred zdravljenja, ki bi lahko ponudili boljše dolgoročne rezultate kot široka imunosupresija. Vzporedne izkušnje z inhibitorjem s kontrolnim zdravilom pankreatitis krepijo moč teh poti in potrebo po skrbni stratizaciji bolnikov. Nadaljevanje preiskave imunskega mikrookolja trebušne slinavke, genetskih predispozicij in kombinacijskih pristopov bodo izboljšale našo sposobnost zaščite trebušne slinavke, hkrati pa se ohranja sistemska imuniteta.

Za nadaljnje branje o imunskih kontrolnih točkah pri avtoimunskih boleznih glej Nacionalno knjižnico medicine [] o regulatornih T celicah in CTLA-4. Podrobnosti o inhibitorju kontrolne točke pankreatitisa so na voljo v []Na voljo v []Navadna knjižnica Hepato-Biliar-Pankreatične znanosti[]. Raziskave o izražanju PD-L1 v tkivu trebušne slinavke so povzete ].