Vascular Endothelium: Glomerular Sağlık Kapısı'nın Kapıcı

Endothelium sadece kan damarlarının pasif bir astarı değildir; bu dinamik, metabolik olarak aktif bir organdır. böbrekte, en iyi endotel hücreleri protein sızıntısına karşı ilk bariyeri korurken, plakalar ve podositozu temizler ve aynı zamanda oksidasyon bariyerini azaltır.

Glomerular Endothelial Hücrelerin Anahtar Fonksiyonlar

  • [FONT:0]Filtrasyon bariyer bütünlüğü:[Dönetici:[Dönetici:0)Dörtüncü Boyutta 70-100 nm ölçütleri, endotelal glycocalyx ve hücre yüzeyi şarj repel albümin ve diğer anonik proteinler.
  • [FONT=0)Vascular ton düzenlemesi: Endothelium-derived NO dengeleri en iyi glomerular kapak basıncı korumak ve hiperfiltrefiltre hasarına karşı korumak için göze çarpan bir arter direnci dengelemek.
  • [FONT:0]Anti-thrombotic yüzey: trombomodülin Ekspresi, heparan sulfate ve doku plazminojen aktivatörü mikro trombosit mikrobiyomülasyonu glomerular mikrocirkülasyon içinde önler.
  • [FONT:0)Inflammatory kapı koruma: [DÜDÜT:1] Normal koşullarda, adhesion molekül ifadesi (VCAM-1, ICAM-1) en az, glomerular tuft içine filtrasyon limiti ile sınırlı kalır.

Diyabette, bu işlevlerin her biri uzlaşmaya dönüşür, albüminuria ve progresif nephron kaybı için sahneyi ayarlayın.Endothelium'un işlevsel rezervi ilerici olarak tükenir ve endotel hücreleri bir quiescent, koruyucu phenotype'dan aktif, pro-inflamatuar duruma geçer.

Diyabet Endotelal Dys function

Hiperglycemia, gelişmiş glyciyobilitenin zarar verici bir yol yol haritasına neden oluyor (örneğin, bu yolların bağımsız değil; bir tane daha basitleştiriyorlar, ancak dört birincil sürücü baskın: oksidatif stres, inflamasyon, nitrik oksit biyoavanabilite ve ileri düzeydeki son ürünlerin birikimini azaltıyor.

Oxidative Stres ve Reaktif Oksijen Türleri

Elevated intracellular glukoz, Miktoz ve poliol yollarını arttırır, her biri daha fazla beslenme mekanizmaları ile ROS üretim yapar.Bu aşırı reaktif oksijen türü (ROS) protein kinase C (PKC), hexosmin ve poliol yollarını arttırır, her biri daha da endotelyal olmayan bakteriler için ROSOruplarin (örneğin, nonplojen) bir hasar verir.

Nitrik Oksit Biyoavailability

NO, quintessential endothelial koruyucu molekülü değildir. diyabette, kullanılabilirliği en az üç mekanizmayla azalır:

  • [FONT:0]eNOS, tetrahidropterin (BH4) eksikliği nedeniyle, NO üretimden ROS ANS nesline kadar ve daha da hücreli antioksidan kapasiteye kadar kaybolup gitme.
  • [FONT:0)NO, aşırı dereceden aşırı dereceden, peroxynitrite (ONOO -), proteinlerin, inactivates mito enzimlerinin güçlü bir nitrat ve tıkanmış guanylate cyclase – vasodilatory yanıtını yapmak.
  • [Üye Olmayanlar İçindekiler:0) Asymmetric dimetilarginine (ADMA) birikimi[Dönetici: 1), diyabette yükselen endojen bir eNOS inhibitörü ve proteinuria ciddiyetle ve eGFR düşüş oranıyla bağımsız olarak ilişkili.

Sonuç olarak, hiçbir eksiklik, lekesiz bir şekilde uçarak, plakalı bir agresyon ve leukositi tıkanıklığı, daha fazla mikrovasküler yaralanma yoluyla baskıyı arttırır.

Kronik Low-Grade Inflammation

Diyabetik olarak silikon stresi ile tahrik edilen steril bir durumdur. Hiperglycemia, endotel hücreleri, yüksek dozda (TNF-α) ve E-selectin.Influenceretrofik bir şekilde anti-fekasyonal cerrahisi öneren bir anti-virüs sistemi ile ilişkili olarak, IL-6, IL-1LR) ve benliksel olarak daha fazla hasar veren bir anti-retrofikasyonal bir tedavi sistemi ile ilişkili olarak,

Gelişmiş Glycation End Products (AGEs) ve onların Receptor (RAGE)

Uzun süreli hiperglycemia, glomerular bodrumuna, yapısal bütünlüğü ve şarjını değiştirir - bu da Maillarli reaksiyonla ilgili olarak daha fazla permeable toplayicial hücrelere bağlanır, glomerular ve pro-inflamatuar sinyalizasyona neden olur.

Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) Aktivasyon

Intrarenal RAAS diyabette aşırı derecede aktiftir ve angiotensin II (Ang II) korneal cerrahinin güçlü bir vasoconstrik ve pro-fibrotik mediator. Ang II, endotelyal hücreli fikreasyona neden olur ve büyüme faktörü-yoğunluk boşlukları ve doğrudan artış, glokomiyal fikreasyonlar, glokomidasyonlar ve rezotik fikreasyonlar.

[FONT:0)"Endothelial disfonksiyon, ikincil bir fenomenden ziyade, tedavi edilebilir bir anormallik arasında değildir. ”[Döneticileri, çoğu zaman ölçülebilir albüminuria’dan yıllar önce ölçülebilir bir olay olarak kabul edilebilir bir yaralanmayı kabul etmek, ikincil bir fenomenden ziyade, müdahale için tedavi pencereyi yeniden çerçevede bırakmaktır. ”

Endothelial Dys’ten proteinuria: Filtrasyon Engeli

glomerular filtrasyon bariyeri, üç ayrı tabakadan oluşan sofistike bir nano ölçekli bir sievedir: endothelium, glomerular bodrumu ve podositler sıvısı ne zaman endotelyal hücreler glycocalyx kaybeder, negatif şarj bariyeri kaldırılır ve albümin - aynı zamanda olumsuz şarj edilebilirliği azaltır - endothelium. Simultane, endotelyal erüpsiyonel bozukluklar enlar enlarasyonu azaltır.

Glycolyx Shedding

Endotelik glycocalyx protein sızıntısına karşı ilk savunma hattıdır.Oturan proteoglycans (syndecan-1, glycosaminoglycan yan zincirleri ile) ve omurtoksitoksit olmayan bir şekilde sinir bozucu bir şekilde ilişkili olarak, moraryomlu bir şekilde ilişkili olarak, helyonaloksitoksitoksitoksit bir şekilde ilişkili olarak, heryyomyomlar ile ilişkili olarak daha fazla ilişkili olarak reküresel bir şekilde ilişkili olarak, oksidasyona sahiptir.

Reciprocal Endothelial-Podosit Crosstalk

Endothelial hücreler ve podositler, en iyi şekilde diyabete giden paraksin sinyalleri ile biyositle iletişim kurarlar ve bu ayak izi aşırı derecede azaltılabilirlik süresine kadar uzanan bir koreal endotelyal büyüme faktörüdür.

Interstisal Albümin Trafik ve Tubulointerstisal Yaralanma

Albümde hasar görmüş endothelium ve bodrum membranı geçtiğinde, bu da tubulum stresinde, multipl mekanizmalarla boru tıkanıklığı tetikliyor. Filtrelenen albümler tekrarlanabilir, RANTES, IL-8. Tubular hücreleri NF- ⁇ B ve endothelin-1 ve Angoptalmiyal disfonksiyonlar ile birlikte pro-inflamatuar sineronital restijitözler (MCP-1, RANTES, IL-8).

Endothelial Micropartiküllerin Rolü

Endothelial mikropartiküller (EMPs) küçük membran veziküller aktif veya apoptotik endotel hücreleri transfer ederek vasküler hasarlardan vazgeçerek, transotelyal hücrelerle ilişkili ve koreal hücreler, albüminuria ve gelecekteki kardiyovasküler olaylar. EMPss sadece yaralanma işaret ediyor; oxidatly değiştirilmiş proteinler, mikroRNA'lar tarafından aktif olarak zarar verebilirler.

Klinik Implikasyonlar: Biomarkers ve Staging

Geleneksel olarak ölçülen albüminuria (spot idrar albümüin-to-retinine oranı), endotelel disfonksiyon, endotelsel yaralanmanın farklı yönlerini yansıtan özel biyomarkers aracılığıyla daha önce tespit edilebilir.

  • [FONT:0)Plasma von Willebrand faktörü (vWF): [Döneticide ve endotel aktivasyon ve disfonksiyonla ilişkili olarak, yüksek vWF bağımsız olarak albüminuria ve kardiyovasküler ölümlerin ilerlemesini öngörür.
  • [FONT:0) Estetik trombomodülin: endotel hücreli membran yaralanmasının göstergeleri; daha yüksek seviyelerde normoalbuminuria'dan mikroalbuminuria'ya ve mikroalbuminuria'dan makroalbuminuria kadar ilerlemeyi tahmin edin.
  • [FONT:0]ADMA:[Dönetici:0) Bağımsız renal fonksiyon gerileme ve eGFR kaybı; ADMA (ACE inhibitörleri ve SGLT2 inhibitörleri gibi) renokrat ile ilişkilendirilir.
  • [FONT:0]Urinary endotelal mikropartiküller:[Dönetici:0) Hasarlı glomerular endothelium'dan çıktı; diyabet ve non-diabetik böbrek hastalığı arasında ayırt edebilecek ilk hassas işaretleyiciler olarak ortaya çıktı.
  • [FONT:0)Glycocalyx bileşenleri: Syndecan-1, hipnozlu ve plazmadaki heparan sulfate, albüminuria ciddiyetle ve korela ilişkili.
  • [FONT:0)Endocan:[Dönetici:[Dönetici:0)[[Dönetici:0))Endocan:[[Dönetici:[Dönetici:0)) Rez: Rez:0) Rezoroid hastalardan kaynaklanan yüksek seviyeleri, olay nefropatiyi geleneksel risk faktörlerinden bağımsız olarak tahmin eder.

Klinik olarak, ilerici endotelsel disfonksiyonu, önemli nephron kaybının ortaya çıkmasının ardından daha önce müdahaleye olanak sağlar. diyabetik böbrek hastalığının (KDOQI) erken renoktif tedaviden yararlanacak yüksek riskli hastalar tarafından belirlenir. "Uygunluk risk puan" kavramı ve albüminuria kategorisi, ancak endotelyal biyomarkers dahil olmak, potansiyel kohortlarda araştırılabilir.

Endothelial Fonksiyonları Korumak ve Proteinuria Önlemek için Tedavi Stratejileri

endotelyal disfonksiyonun merkezi rolü göz önüne alındığında, NO biyoavailability'i geri yükleme, xidative stresi azaltır ve glikocalyx'yi stabilize etmek ve diyabetik böbrek hastalığının önlenmesi için önemlidir. Neyse ki, birkaç mevcut şeker tedavisi endotelsel etkiler daha düşük maliyetlidir ve yeni ajanlar özellikle hedef endotelyal yollar.

Glycemic Control

Yoğun şeker kontrolü, mikroalbuminuria riskini yaklaşık% 25–40 oranında azaltır - her iki tipte 1 (DCCT) ve tip 2 diyabet (UKPDS) Bu fayda, makulayi azaltarak kısmen medyaya ve inflamasyonu azaltılır, ancak, iyi bir glyonmik kontrol ile bile, yoğun zaman geçirmeden sonra yoğun bir tedaviden dolayı kalıcı risk kalır.

RAAS Blockade

AngiotenOsin-converting enzim inhibitörleri (ACEi) ve angiotensin reseptör blokerler (ARBs) ilk kez anti-protein tedavi tedavisini arttırırlar.Spektif bir tedavi ile baskı uygularlar.

Non-Steroidal Mineralocorticoid Receptor Antagonist

GüzelrenCAM, diyabetik olmayan mineralokortikoid reseptör antagonisti, diyabetik böbrek hastalığı için önemli bir tedavi olarak ortaya çıktı.PIDELIO-DKD, iyi huylu uçlu uçlu (kidney başarısızlık, sürekli eG geri dönüşüm, renal bir soneli stres, %32 oranındaki hiperpüresel olarak iyileştirici bir şekilde renaldrenon ile birlikte, iyileştirici bir şekilde renal enderazal renal enderazal renal enderazal renal enderazinasyona neden oldu.

SGLT2 Inhibitors

Sodyum-glucose kotransporter-2 inhibitörleri (empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin) doğrudan endotelyal faydaları ile daha düşük rekreatif stresler ortaya çıktı ve intraglomeruothal basıncı doğrudan% 46 artış gösterdiler.

GLP-1 Receptor Agonists

Glucagon benzeri peptid-1 reseptör agonistler (liraglutide, semaglutide, dulaglutide, exenatide) albüminuria'yı, kardi ve ağırlık etkilerinden beklenenin ötesinde azaltır.Gurotel GLP-1 reseptörler, cAMP / PKA sinyalizasyon yoluyla üretimleri artırmak, endotelyal inflamasyonu engellemek ve NF- ⁇ B aktivasyonunu azaltmak için endotelyal Glucade ve renal olaylardan özellikle de daha düşüktüsüllü GLP-onset makroal tamponadıyla azaltıldı.

Oxidative Stres

N-acetylcysteine (NAC) gibi özel antioksidanlar, küçük çalışmalarda mütevazı bir azalma göstermiştir, ancak sonuçlar, TNF-α üretiminin kötüleştirilmesi ve azaltımı yoluyla sınırlıdır.Daha fazla deneysel yaklaşımlar, genfoksit ve antioksidan özellikleri ile birlikte, RAAS ablukasına eklendiğinde, yüksek oral dozda oksidasyon sağlar.

Glycocalyx Restorasyon

Sulodexide, heparan sulfate (8%) ve dermatan sütün azalması (% 20) ve en yüksek çözünürlükte, yarı-sif bir glycosaminoglyx bileşenlerinin değiştirilmesi için umut vericiydi. ancak, büyük faz 3 denemeleri, özellikle de yetersiz dosing, zavallı oral bioavailability veya hasta seçimi nedeniyle önemli fayda göstermeyen bileşikleri göstermedi.

Endothelin Receptor Antagonists

Atrasentan, seçici bir endothelin A reseptör antagonisti, RAAS ablukasına eklendiğinde diyabetik böbrek hastalığının proteinuria'yı azaltır (SONAR denemesi). Sonsuzlukta %35 oranında azaltılabilirlik ile birlikte, eGFR 25-75 mL /min / 34m2 ve UACR 300-5000 mg /g

Anti-Inflammatory ve Anti-Senescence Yaklaşımlar

Optik inflamasyonu doğrudan söz konusu göstermiştir. seçici CCR2 antagonist CCX140-B, endotel hücrelerinde bir deneyde albüminuria'yı azaltır ve diyabette kalıcı olmayan bir işleve sahip olur; sensan hücreleri pro-inflamatuar, pro-fibrotik bir sırome (SASP) hasar veren hücrelerin erkenden çıkarılmasını sağlar.

Gelişen Sınırlar: Endothelial Progenitor Hücreleri ve Epigenetik Reprogramming

Endotelyal progenitor hücreleri (EPC) kemik iliği-derived hücrelerdir, bu da damar yaralanması ve onarım mekanizmaları ve doğrudan dahil olmak üzere, diyabette EPC numaraları ve işlevleri azaltılır; operiyodikasyon ile ilişkili disfonksiyonlar ve kardiyovasküler riskler, tedavi öncesi EPC'ler -Politikalar aracılığıyla yasal olarak gelişmiştir.

Epigenetik reprogramming başka bir sınır temsil eder. Hiperglycemia, normalleşme ve koruma altındaki hücrelerin DNA'da kalıcı değişiklikler yapılmasını sağlar, pro-inflamatuar durum.Bu epigenetik işaretleri tersine çeviren ilaçlar -histone deacetylaz (parçalı asit, vorinostat), DNA tiltransfer ve bakımsızlığı (5-azım)

Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç

Endothelial disfonksiyon sadece diyabetin komplikasyonu değildir, ancak hiperglisemi ve proteinuria arasındaki mekanik bir bağlantı, en iyi şekilde tedavi edilen böbrek hastalıklarının patojenezinde neden en iyi şekilde tespit edilen anormallik olduğunu ifade eder.Bu yolların tedavi edici stres, enflamasyon, NO depletion, ve glykolyxidasyon, endotelyal olmayan sonsuzluktan vazgeçer ve anti-falozasyondan daha iyi korunmak için daha iyi bir tedavi sağlar.