Tamamlayıcı sistem, doğuştan bağışıklıkun eski ve yüksek bir şubesi, patojenlere karşı ön savunma olarak hizmet eder ve çeşitli nöropatilerin patojenezinde tamamlayıcı bir aktivasyon sağlar. glomerular hastalıklarının lysisli yaralanması, tamamlayıcı bileşenler ve aktivasyon parçalarının her iki biyomarkerse daha fazla tanınmasını sağlamak için sıkı bir şekilde kontrol edilir.

Complement System: Bir Genel Bakış

Tamamlama sistemi, sıkı bir şekilde düzenlenmiş bir cascade ile etkileşime giren 50'den fazla çözünür ve membrana sahip proteinler içerir.Aktivasyon üç farklı yol boyunca devam eder, tüm merkezi bileşen C3:

  • [FONT=0]Klasik yol:[Dönetici:[Dönetici: 0) Antigen-antibody kompleksler (IgG veya IgM) C1q'a bağlayıcıdır. Bu yol, lupus nefritis gibi otoimmün hastalıklarda kritiktir ve aynı zamanda membran nöropati ile de ilgilidir.
  • [FONT:0)Lectin yolu: Mannose-binding lectin (MBL) veya ficolins, mikro yüzeylerde karbonhidrat desenlerini tanıtır veya hasar görmüş ev sahibi hücrelere katkıda bulunabilir.Bu yol IgA nephropatiye katkıda bulunabilir ve nakilden sonra ischemia-reperfüzyon yaralanmasına neden olabilir.
  • [FONT=0)Alternative roadway:[Dönetici: 0) Sürekli düşük seviyelerde (tick-over) aşırı uçarak, ancak uygun bir şekilde ve faktör gibi düzenleyiciler tarafından bastırılmış ve kontrol edilen bir alternatif yolun atip hemolytic uremik sendrom (aHUS) ve C3 glomerulopatiye bağlı olarak tekrarlanan.

Tüm üç yol boyunca C3 dönüştürücüler oluşturur, C5'i C5a'ya (affone C3b. C3b etiketlerin filizlenmesi ve ayrıca C5b-9 membran saldırı kompleksi (MAC) oluşturmak için, C5'i hücreye sokmak veya altta yatan proteinler, C5B'i tamamlamak için, C5b'i (veya C5b'i) ve C5b'i tamamlamak için kullanılan membranları birleştirir.

Kidney Hastalığında Uygulamalı Aktivasyon: Genel Mekanizmalar

böbrek özellikle de şarj edilen yaralanmayı tamamlamak için savunmasızdır. Glomeruli bağışıklık komplekslerini dolaşıma ve proteinleri tamamlıyor, ancak tubulointerstitium, yerel olarak üretilen parçaları tamamlamak veya üretmekten zarar görebilir. Gelişen veriler birkaç ortak mekanizmayı vurgulamaktadır:

  • [FONT:0)Immune kompleksi ayrıştırma:[Dönetici ve membranlı nefropati gibi hastalıklarda, bağışıklık kompleksleri, C3 ve C4 depomerular bodrum membranlarına liderlik eder.
  • [FONT:0)Alternative roadway disregulation: Genetik varyantlar veya faktöre karşı otoantibolar, faktör I, veya C3 dönüştürücüler kontrol edilemeyen alternatif yol aktivasyona yol açar, çünkü aHUS ve C3 glomerulopatide görülür.
  • [FONT:0)Anaphylatoksi-koruma inflamasyonu:[Dönetici: 0) C5a C5a reseptörler (C5aR1 ve C5aR2), C3a mast hücre degranülasyonu ve profsiyon cytokine salıvermelerini teşvik ederken. Bu eylemler glomerular hipercellulariteye, crescent formasyona ve tubular atroy.
  • [FONT=0)Sublytic MAC hasarı:[Dönetici:[Dönetici: 0,5b-9) Sublytic miktarları intracellular ve tubular epitel hücreleri, birpoptoz, matrix üretimi ve epithelial-mesenchymal geçişini azaltmak için (veya proteinlerde) de intracellular ve podositler için sinyalizasyon yolları aktive edebilir. Sublytic MAC ayrıca, apopüler ve komşu hücrelere komple bir şekilde son verir.
  • [FONT=0)Endothelial aktivasyon:[Dönetici:[Dönetici:0)[Dönetsel yüzey, VCAM-1) ve von Willebrand faktörünün serbest bırakılması ve bariyer bütünlüğünün kaybı – trombotik mikroapatitlerin ifadesini teşvik eder.

IgA Nephropati

IgA nephropati (Iguri), en yaygın birincil glomerulonephritis dünya çapında karakterize edilir, galactose-deficient IgA1 (Gd-IgA1) ile birlikte, doğrulanmış C3 ve genellikle doğru olanı sağlarken, C3 Cumblr C5 ile kombine edilen ve C5-9 arası bir tedavi sonuçları ile ilişkili olarak, MBL, bu tür bir tedavide belirgin bir şekilde azalır.

Membran Nephropati

Membranlı nefropati (MN), antikorların fütüre antijenleri hedeflediği otoimmün bir hastalıktır (muhtemelen PLA2Ruria ve THSD7A) SubFLT:0Beck et al. (2021)[Döneticileri kontrol altına almak için C1q ile birlikte) C5b-9 tespit edilen bazı değişikliklerden sonra Cücelal tıkanıklık deneylerini engelleyebilir.

Lupus Nephritis

Sistemik lupus erythematosus (SLE) sık sık sık böbrekleri içerir ve C5b-9 klasik yol bileşenlerinin genetik eksiklikleri (örneğin, C1q, C4) paradoksal olarak predispose to SLE and heavy Lufritis, C1q, C4, C3, C5b-9, enflamatuar bir doku aşamasına karşı iki parça daha iyileştirici bir şekilde kesintiye yol açmama yardımcı olur.

Atip Hemolytic Uremic Sendromu

AHUS sık sık sıkılmış transtipik komple mutasyonlar C3 ve faktör B, endotelyal hasarlarda (veya H, faktör I, CD46, trombosit anemisi) veya C3'teki fonksiyon mutasyonları ve B, sonsuzlukta geçici bir alternatif yol aktivasyona yol açıyor.

C3 Glomerulopati

C3 glomerulopati (C3G) hem subtiplerde, önbellekli C3Tüklütlü membranın belirlenmesi için yapılan alternatif yol aktivasyonu gösteren nadir bir böbrek hastalığıdır (C3 glomerülonephritis (CGN) ve C3 globulin lekesi olmayan, C3Trupleksiyonun reaktif fazı düzenlemesini içeren bir hatadır.

Anahtar Medyacılar ve Biyomarkers of Complement Aktivasyon

Kan veya idrardaki belirli tamamlayıcı aktivasyon ürünlerini tanımlamak, tanı ve prognostic bilgi sağlar. Yaygın olarak biyomarkers şunları içerir:

  • [FONT=0)C3 ve C4: [DÜDÜT: [DÜDÜDÜDÜ:0)C3 ve C4: [[DÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜ: 0) Ancak normal seviyeler dokularda yerel tamamlayıcı aktivasyon kuralına tabi değildir.
  • [FONT:0)C3a, C5a: Anaphylatoksisss, aktif IgAN, lupus nephritis ve AHUS Urine C5a, ANCA vazodaki hastalık aktivitesi ile de ilişkili olarak gösterilmiştir.
  • [FONT:0)C5b-9 (sMAC): ) Terminali etkinleştirme ürünü tamamlıyor; MN, IgAN, C3 glomerulopati ve birHUS Urinary C5b-9 MN'de podosit yaralanması olmayan bir işarettir.
  • [FONT=0)Factor H, faktör I ve otoantibodies:[Dönetici:[Dönetici: 1 ) Bir HUS ve C3 glomerulopati tanısı için anahtar. Anti-faktör H antikorları immünoterapiye iyi yanıt veren bir H tipi ile ilişkilendirilir.
  • [FONT:0)Properdin: [DÜDÜDÜDÜDÜDÜ:0)) [Dönetici:0))) · [DÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜ, Alternatif Yol Haritasını yansıtıyor. Properdin, C3 dönüştürücü bir hedef olarak tedavi amaçlı olarak hizmet edebilir ve tedavi amaçlı hedef olarak hizmet edebilir.
  • [FONT=0)Factor H-la ilgili proteinler (FHR): ) FHR-1, -2, -3 ve - 5 faktörle H C3b bağlayıcı, alternatif yol aktivasyonlarının artışçıları olarak hareket eder.

Son proteomik analizler, böbrek dokusunda 30 tamamlayıcı proteinler üzerinde tespit edilmiştir, yerel tamamlayıcı düzenlemenin karmaşıklığına yeniden giriş. Multix assays ve gelişmiş görüntüleme teknikleri (örneğin, kitlesel spektrometri görüntüleme) şimdi tekrarlanan biyopsiküler bölmeler içinde tamamlayıcı depozitoların azaltılmasına olanak sağlar.

Son Araştırma Hedefleri

Simülasyonun nefropatiye ilerlemesi için nasıl katkıda bulunduğunu anlamakta önemli ilerleme kaydedildi. 2021 ve 2024 arasında yayınlanan birkaç temel çalışma dikkati hak ediyor:

  • A genom çapında bir işbirliği çalışması (GWAS) tarafından, DÜŞÜNCÜŞÜNCÜŞÜNCÜŞÜNCÜŞÜNCÜŞÜNCÜŞÜNCÜŞÜNCÜŞÜNCÜŞÜNCÜŞÜNCÜŞÜNCÜŞÜNCÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNCÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜN
  • Membranlı nefropatide, TGF-VE ve CTGF içeren pro-fibrotik bir programda, bu reseptörlerin antagonistleri gibi potansiyel tedavi hedeflerini ortaya koydu.
  • C3 glomerulopati için, D inhibitörünün ikinci duruşması, yoğun depozitolu hastalarda proteinuria'yı azalttı ve amplifikasyon döngüsüne karşı (DDDDD) ve C3GN. sonuçlar, Amerikan Nephrology Derneği'nde (ASN) Kidney 2023'te rapor edildi, amplifikasyonu desteklemeyi ve amplifikasyon döngüsüne ilişkin geçerliliği sağladı.
  • Lupus nephritis'de, mumya modellerinde bir roman C3a reseptör antagonisti kullanılarak bir çalışma, patojen savunma için gerekli olan MAC fonksiyonunun önemli ölçüde azaltılması ve enflamatuar cytokinelerin (TNF-α, IL-1LR) renal ifadesidir.
  • Post-transplantı tamamlayıcı aktivasyon üzerinde bir çalışma, pre-transplantı bağışçısı-spücreatif antikorların (DSAs) erken reddedilme bölümlerini önlemeye yönelik olarak değerlendirildiğini göstermiştir.

Bu gelişmeler, en iyi tedavi stratejisini seçmek için “bir boyutlu-fits-all” yaklaşımından geçişin daha fazla güveneceğini gösteriyor.

Rezon Sisteminin Kullanımı

Nephropatideki tamamlayıcı rolünün büyüme anlayışı, birkaç tamamlayıcı inhibitörünün kategorik olarak geliştirilmesine sahiptir. Broadly, bu ajanlar başlangıç, amplifikasyonu veya kalibrenin terminal aşamalarını hedef alır.

C5 Inhibitors

Eculizumab (Soliris) ve uzun vadedeki türRNA ravulizumab (Ultomiris) C5'i bağlayan monoklonal antikorlar, C5a ve C5b'i engeller ve böylece MAC formasyonunu engeller.

Alternatif Yol Inhibitors

Alternatif yol birçok tamamlayıcı böbrek hastalığının birincil sürücüsü olduğundan, Igtacopan (Novartis), bir oral faktör B inhibitörü, C3 glomerulopati (APPAREIL denemesi) ve IgAN (APPLAUSE) Tamamlayıcısı, B vitamininin diğer ajandası altındayken, BXN2040 (fazlayıcı) ve C3G. Pegyla birlikte, iyileştirici tedavi ve siptalizasyonun azaltılması için değerlendirilmektedir.

C5a Receptor Antagonist

Avacopan (Tavneos), oral C5a reseptör (C5aR1) antagonisti, avakopan antijen antijen (ANCA)-dokuzal vaskülit ve bengAN'da araştırılıyor.Rektör olarak MAC'u engellemeden profrika sinyallendirmek için onaylandıktan sonra, avakopanya iyileştirici bir şekilde gelişme yeteneği kazandırıyor.

Klasik ve Lectin Path Inhibitors

Başlangıçta, lupus nephritis ve MN gibi bağışıklık kompleksleri tarafından yönlendirildi, C1s veya C1q'daki klasik yol tıkandı, bir monoklonal hedefleme C1s, ilk uçları bir aşamada karşıladı ve III.

Klinik Deneme Peyzajı

Nefropati için sayısız klinik denemeler tamamlayıcı inhibitörleri değerlendirmektedir. Son zamanlarda yapılan çalışmalar şunlardır:

  • [FONTLAUSE-IgAN (NCT04557462): [Dönetici: IgAN'da iptacopan'nun III duruşması, 9 ay içinde proteinuria azaltımının birincil uç noktası ile bekleniyor.
  • [FONT:0]NEPTUNE (NCT04563819):[Dönetici: 1) Birvakopan'ın lupus nefritis'te yargılanması; genişletilmiş erişim çalışmaları devam etmektedir.
  • [FONT:0)ECULIZUMAB, böbrek naklinden sonra trombotik mikroangiopati için:) Birkaç vaka serisi fayda öneriyor, ancak kontrollü veriler eksik. A randomized deneme (CURE-TMA) işe alınır.
  • [FONT=0)NOBILITY denemesi (NCT03053193): Birvakopan'ın lupus nephritis'te denemesi; standart terapiye eklendiğinde, plasebo ile karşılaştırıldığında tekrar yanıt verdi ( 2.6.
  • [FONTD:0) C3G'de (danicopan)Factor D inhibitörü: [DANCET:1) Proteinuria'da dozda ve stabilizasyonda 3 ila 5 hafta ().
  • [FONT:0)C5 siRNA (cemdisiran) IgAN'da: ) Faz II verileri, proteinuria'da% 30 azalma gösterdi.

Bu umut verici bulgulara rağmen, sorunlar şu anda kalır: hastaların büyük olasılıkla faydalarını tespit etmek, potansiyel tamamlama eksikliği ile ilgili enfeksiyonlar için izleme (özellikle de 0:0)Neisseria meningitidis) ve tedavi masraflarını yönetmek, uzun vadeli güvenlik verilerinin belirlenmesi ve biyomarker odaklı hasta seçiminin izlenmesi, tedavi edilebilirliği en yüksek maliyetle haklılaştırılması için kritik olacaktır.

Future Yol ve Sonuç

Tamamlama sistemi artık sadece doğuştan bağışıklık yardımcısı olarak görülmez, ancak eksperatif kontraksiyonların birçok çeşidinde doku yaralanması merkezi bir arabulucudur. IgA nephropatiden birHUS'a kadar, kanıtlar açıktır: kontrolsiz komple aktivasyon sürücüleri inflamasyonu, podositik hasar ve fibrozzisler hızla genişleyen bir şekilde, C5 faktör B, faktör D, C5aR ve hatta spesifik anesteziküler tedavi seçeneklerine sahip hastalar için yeni umutlar.