Sitagliptin ve Tip 2 Diyabet Yönetimine Giriş

Sitagliptin, 2 diyabet mellitus yönetimi için yaygın olarak reçete edilen bir oral ilaçtır.Bu, diptil peptidase-4 (DPP-4) inhibitörleri olarak bilinen ilaç sınıfına ait, bu da vücut doğal incretin sistemini geliştirmek için daha hedef alan bir yaklaşım sunar. Tip 2 diyabet insülin direnci ve progresif beta-cell disfonksiyonu ile karakterize edilir, hiperglycemia ile sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık tedavi veya hassas tedaviye veya hassas tedavilere hitap eder, ancak DPP-4 inhibitörleri, vücut doğal incretin sistemini artırmak için daha hedeflenir.

Bu kapsamlı inceleme, bu ilacın vücut ile nasıl etkileşimlendiğini anlamak için klinik, ilaç etkileşimleri ve güvenlik profili kapsar.

Eylem Mekanizması: DPP-4 Inhibition ve Incretin Sistemi

Incretin Hormonları: GLP-1 ve GIP

sitagliptin'in eyleminin temel taşı, incretin sisteminde yatıyor. Bir yemekten sonra, bağırsaklar iki anahtar incretin hormonları serbest bırakır: glikcagon benzeri peptid-1 (GLP-1) ve glukoz bağımlısı insülinotropik peptid (GIP) Bu hormonlar pankretik beta hücrelerine bağlanır ve tüm bunlara katkıda bulunan insülin uyarıları yalnızca kan şekeri seviyelerinin yüksek olduğu zaman serbest bırakılır. GLP-1 (GLP-1)

Tip 2 diyabetli hastalarda, incretin etkisi önemli ölçüde azalır. GLP-1'in salgılanması azalır ve GIP'in her iki GLP-1 ve GIP'in eylemi beta hücre disfonksiyonundan dolayı uzlaşmazdır. Ancak, her iki hormon da biyolojik olarak aktif kalır ve insülin salıverebilir.

DPP-4 Enzyme

DPP-4, endotel hücreleri, lenfositler ve renal tubular hücreleri dahil olmak üzere birçok hücre tipinin yüzeyinde ifade edilen bir ubiquitous serine proleksiyondur.

Sitagliptin, DPP-4'ün seçici, geri dönüşümlü inhibitörlüğü olarak hareket eder ve DPP-4'ü degrading GLP-1 ve GIP'den uzaklaştırır ve böylece dolaşımdaki yoğunlaşma seviyelerini yaklaşık 2 ila 3 kat artırır.

Glucose-Dependent Action ve Azalsemi Riskini Azalt

DPP-4 inhibitörlerinin sitagliptin gibi kritik bir avantajı, insüline bağımlı olan insüline bağımlıdır. Kan şekeri normal veya düşük olduğunda, intraagliptin monoterapi çok düşük olduğunu gösterir (<2) hipoglitinitler ile karşılaştırılabilir, bu dakriz ile karşılaştırılabilir.

Ek olarak, GLP-1'in caglugonostatik etkisi de glukoz bağımlıdır: Glikol yüksek olduğunda glucagon'u bastırır, ancak euglycemia veya hipoglycemia sırasında daha fazla koruma karşıtı cevaplar.

Sitagliptintics

Aborpsiyon ve Bioavailability

Oral yönetimden sonra, sitagliptin hızla ve iyi bir şekilde absorbe edilir. 100 mg dozun mutlak biyoyakıtılabilirliği yaklaşık% 87. Peak plazma konsantrasyonları (C)max) 4 saat içinde ulaşılabilmektedir (median T).

Farmakokinetik, tedavi aralığına (100 mg'a kadar) lineer ve doz-proportionaltir. Steady-state, 3 ila 5 gün sonra, minimum birikimle (accumulation oranı ~1.1).

Dağıtım ve Protein Binding

Sitagliptin'in orta bir dağılımı vardır (yaklaşık 198 L), ekstravasküler dağılımı gösteren.Bu düşük protein bağlayıcısı, özellikle de diğer yüksek proteinli ilaçlarla klinik olarak önemli bir yer değiştirme etkileşimlerine neden olması muhtemel değildir.

Metabolism

Diğer birçok ilacın aksine, sitagliptin en az her zamanatik metabolizmaya maruz kalır. oral dozun yaklaşık% 79'u idrarda bozulmaz. Kalanlar CYP3A4 ve daha az tedavi edici bir ölçüde, CYP2C8'i birkaç küçük metabolite taşır, çünkü birincil rota renal, metabolik engellenme veya indüksiyon genel maruz kalma konusunda ihmal edilebilir bir etkiye sahiptir.

Kazım ve Half-Life

İlk ortadan kaldırılması rotası, aktif tubular salgılama ve glomerular filtrasyon ile yeniden doludur. Organik anion taşıyıcısı (OAT) ve özellikle organik cation taşıyıcı-2 (OCT-2) sitagliptin'in% 70'i (yaklaşık 240 mL /min) ile ilgilidir.

Böbrekin tespitinde merkezi rolü nedeniyle, renal bozukluğu olan hastalar doz ayarlama gerektirir.Hastaneli yırtılmalı hastalar için 30-50 mL/min), önerilen doz günde 50 mg'dır.

Pharmacodynamics: Glucose Homeostasis üzerinde Etkisi

Insulin Secretion ve Beta-Cell Fonksiyonlar

Sitagliptin, Gloktik beta hücrelerinden gelen insülin salgılanmasını bir glukoza duyarlı bir şekilde geliştirir.GLP-1 ve GIP'in harekete geçmesiyle, beta hücrelerinin şekerleme ve şekerleme düzeylerinin arttığını gösterir.Bu etki özellikle postprandial dönemde önemlidir.

Long-term studies suggest that DPP-4 inhibitors may preserve beta-cell function, as measured by indices such as HOMA-β and proinsulin-to-insulin ratio, though the durability of this effect remains debated. Preclinical data indicate that GLP-1 receptor activation promotes beta-cell proliferation and reduces apoptosis, but translation to humans requires further investigation.

Glucagon Suppression

Tip 2 diyabette, alfa hücreleri genellikle aşırı glikcagonu gizliyor, özellikle de yemeklerden sonra, hipogli üretimi ve hiperglisemiye katkıda bulunuyor. Aktif GLP-1 seviyelerini artırarak sitagliptin glucagon salgısını azaltır - bu çift eylem -enhancing insülin ve glucagon -synerjik olarak hipoglisemiye neden olmadan kan şekeri azaltır.

Diğer Pleiotropic Etkileri

Glikok düzenlemenin ötesinde, intraagliptin, kilo verme oranına ve kilo verme gecikmesine neden olan GLP-1 reseptör agonistlerinin oranını azaltır. Ayrıca, DPP-4 inhibitörleri ile birlikte, muhtemelen daha düşük konsantrasyonlardan daha az telaffuz edilir.

Bazı araştırmalar DPP-4 inhibitörlerinin kardiyovasküler yararlarını önerir, ancak bulgular karıştırılır. TECOS denemesi (Serbest Kalpli Sonuçlar Sitagliptin ile birlikte) sitagliptin'in diğer DPP-4 inhibitörlerinin (MACE) tipi 2 diyabet ve kurulmuş kardiyovasküler hastalık riski artırdığını gösterdi.

İlaç Etkileşimleri

Minimal CYP450 Involvement

Sitagliptin'in cytokro P450 enzimleri ve düşük protein bağlayıcısı düşük bir farmakokinetik ilaç etkileşimleri için tercüme eder. Co-administration with strong CYP3A4 inhibitörleri veya tahrikler (örneğin, ketoconazole, rifampin) doz ayarlaması gerektirmez, ancak maruz kalmadaki küçük değişiklikler kaydedildi (örneğin, ketokonazole, %30 oranında sitagliptin AUC'yi arttırır.

Renal Transporter Interactions

Çünkü sitagliptin, OCT-2 aracılığıyla renal tubular salgılamaya dayanıyor, OCT-2'yi engelleyen ilaçlar (örneğin, ciminidin, dronedarone, quinidine, bazı antiviraller) teorik olarak sitagliptin plazma konsantrasyonlarını artırabilirler. Sağlıklı gönüllülerde, ciminitdin, bu da klinik olarak önemli olarak kabul edilmez.

Tersine, renal tubular salgılama için rekabet eden ilaçlar (örneğin, bazı NSAIDs, ACE inhibitörleri) en az etkileşim potansiyeline sahiptir, çünkü birden fazla taşıyıcı dahil edilir.

Kombinasyon Terapisi Riski ile Hipoglisemi Riski

sitagliptin tek başına düşük bir hipoglisemi riski taşırken, sitagliptin ile birlikte intraagliptin (sulfonylureas, meglitinitler) hipoglisemit vakalarının% 1'i kadar artmakta olduğunu göstermiştir.

Sitagliptin, metformin, rosiglitazone, warfarin, filoksitoksi veya oral kontraseptifleri, özel etkileşim çalışmaları üzerine etkilemiyor.

Side Etkileri ve Güvenliği Profil

Common Adverse Effects

Sitagliptin genellikle iyi tolere edilir. Klinik çalışmalarda bildirilen en yaygın olumsuz olaylar şunlardır:

  • Üst solunum yolu enfeksiyonu (nasopharyngitis, sinusitis) - yaklaşık% 5-6%
  • Başache - -% 5
  • Gastrointestinal semptomlar: bulantı, ishal, karın ağrısı (tipik olarak hafif ve geçici)

Bu fiyatlar plasebo ile benzer ve birçok hasta yan etkiler yaşamamaktadır.

Ciddi Adverse Etkinlikler

[FONT:0)Pancreatitis:[DÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜ:0)Pancreatitis:[DÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜ) Ön Raporları, akut pankreatitle ilgili veya tedavisiz hastalardan şüphelenilmeyen.

[FONT:0)Arthralgia:[Dönetici:[Dönetici:0)[Dönetici:[Dönetici:0)Dörtün, aşırılık, rahatsız edici eklem ağrı, sitagliptin dahil olmak üzere DPP-4 inhibitörleri ile rapor edilmiştir.

[FONT:0)Bullous Pemphoid: Nadiren DPP-4 inhibitörleri, bullous pemphoid ile ilişkilendirilmiştir, bir kabak cilt koşuludur. Vakalar genellikle tedavi gerektirir ve ilacın durdurulması gerekir.

[FONT:0]Hypersensitivite Rez:[DÜT:1) Anaphylaxis, angioedema, Stevens-Johnson sendromu rapor edildi; hipersensitivitenin tarihi olan hastalar sitagliptin almamalıdır.

[FONT:0)Renal Impairment:[Dönetici: 0,4][/FONT=0)))))))))Düzücük, bilinmeyen renal fonksiyonu olan hastalardaki hataların, periyodik olarak ortadan kaldırılması ve tedavi sırasındaki bulguların belirlenmesine yol açıyor.

Kıtlamalar ve Önlemler

  • Sitagliptin, bu koşullarda etkisiz olduğu gibi tip 1 diyabet veya diyabetik ketoacidosis olan hastalarda kontrasensiyondur.
  • Pancreatitis öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
  • Diiyaliz gerektiren ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda tavsiye edilmez, ancak bu tür hastalar için 25 mg doz hemodiiyaliz mevcuttur.
  • Hamilelik ve laktasyon: Sınırlı veriler; sadece açıkça gerekliyse kullanın.

Klinik Efficacy ve Place in Therapy

Glycemic Control

Sitagliptin, 15-25 mg/dL tarafından ve postprandial glukoz gezileri ile 40-60 mg/dL. Uzun vadeli çalışmalar (daha fazla 2 yıl boyunca) devam etti HbA1c azaltımı. Asoterapi, HbA1c% 0.5 ile% 0.5 arasında azalır.

Sıklıkla ikinci satır kullanılır. Ayrıca sulfonylureas, thiazolidinediones, insülin veya sodyum-glucose kotransporter-2 inhibitörleri (SGLT2i) Sitagliptin ağırlık-neutraldir ve tek başına kullanıldığında hipoglisemi riskini artırabilir ve birçok hasta için çok yönlü bir seçenek yapar.

Cardiovascular Outcome Denemeleri

TECOS denemesi (N=14,671), kassız anjim için sitagliptin ile hastalardaki 2 diyabet ve atherosclerotic kardiyovasküler hastalık ile karşılaştırıldığında değerlendirildi. Temel sonuç, kalp yetmezliği için bir kardiyovasküler myocardial infarction, unfatal inerjim, or hospitalizasyon. Bu veriler, sitagliptin kardiyovasküler güvenliğini doğruladı.

Hasta Kabul ve Takip Etme

sitagliptin başlamadan önce, renal fonksiyonunu değerlendirme (serum creatinin, CrCl) Düzenli olarak, özellikle yaşlı hastalarda veya nefrrooksik ilaçlarda hastalar.

Orta renal bozukluk olan hastalar için (CrCl 30-50), günde 50 mg kullanın; şiddetli (CrCl <30 veya ESRD), her gün 25 mg egzersizi gerekli değildir.

Karşılaştırmalı Avantajları ve Sınırlamaları

GLP-1 reseptör agonistleri ile karşılaştırıldığında, sitagliptin, makul, daha az pahalı ve SGLT2 inhibitörlerine karşı daha az risklidir. Ancak, HbA1c azaltımı ve GLP-1 agonistleri ile ilişkili olmayan bazı hastalarda daha iyi değildir (örneğin, düşük riskli ve makul olmayan ve hipo ⁇ tedavilere karşılaştırıldığında).

Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç

Sitagliptin, DPP-4'ü engelleyerek, şekerli ve glucagon baskısına karşı iyi bir seçenek olarak kalır, en az iki diyabetli farmakokinetik (oral, bir kez, en az ilaç etkileşimleri) ve bir reassuring kardiyovasküler güvenlik profili onu birçok hasta için pratik bir seçim yapar. Ancak, klinikler nadir ama ciddi olumsuz olaylar için dikkatli kalmalıdır.

[FONT:0)Dönemli Referanslar (Ek bilgi için erişimli olmak için):).

  • [FONT=0)FDA Januvia (sitagliptin) için Bilgi Tanımlama).
  • [FONT=0)TECOS Çalışması - Cardiovascular Sonuçlar Sitagliptin (Green et al., NEJM 2015)).
  • [0]StatPearls: Sitagliptin - Farkoloji ve Klinik Kullanım).
  • [0] Amerikan Diyabet Birliği Bakımı Standartları[Dönemli: 1)
  • [0]Drugs.com - Sitagliptin Monograf[Dönem: 1]