Tip 1 diyabet (T1D), uzun süreli bir insülin tedavisine yol açan kronik bir otoimmun bozukluktur, özellikle de T1D'deki otomisyon ve otoantibodieslerin beta hücre yıkımına neden oluyor. Ancak, bu yıkımın gelişen bağışıklık sistemi, özellikle de başlangıç ve amplazmanın önemli bir kısmını incelemek için yeni bir tedavi sistemi teşvik eder.

Complement System Fundamentals

Tamamlanan sistem, patojenlerle karşılaşmak için yoğun olarak düzenlenmiş bir zeminde veya diğer tehlike sinyallerinden oluşan bir evrimleşmiş bir bileşenidir.Bu proteinler, inaktif bir durumda dolaşım ve alternatif yol yolları - C3'ün katı şekilde başlatılan kovermeler, merkezi bir bileşenle yapılır. Klasik yol, hasarlı hücreler veya diğer tehlike sinyalleri ile tipik olarak aktifleştirilebilir.

C3A'nın aktivasyonu C3a ve C3b, C5'in prodüktörlü proteinler için C5b'in montajı, C7, C8 ve birden fazla C9 molekül C5'in oluşumuna yol açıyor, C5'in membranları ve C5b'in reaktif faktörlerini tamamlıyor.

Sağlıklı bireylerde, genetik varyantlar, kronik inflamasyon veya otoimmun süreçleri nedeniyle, bu sistemin patojenlerine bağlı olarak, bu tür disregülasyonu korumak için patojenler ve netleştirmeyi ortadan kaldırır.Bu sistemin patolojik hastalıklarının patojenezlenmesi, eroid artritler, sistemsel eritematosu veya otoimmünasyonlar nedeniyle, T1D.

T1D Pathogenesis'de Tamamlanan

Genetik Derneği

C4, C3 ve C4B'nin (C4A ve C4B) kodlanmasında genleri içeren 6. kromozomlama kompleksinin (MHC) bölgesini 6'daki büyük gen kümesi gibi güçlü bir ilişki gösterir.

Serum ve Tounds'taki Aktivasyon Ürünleri

Son zamanlarda T1D'nin sağlıklı kontrollerle kıyasladığı, C3a, C5a ve prodüktif betaları ile ilişkili olarak, C3d'in bozulmasıyla birlikte, C3d'in onarımı yapan bireylerin dolaşımında, C5a'nın geçici hasarları tamamlamadığını ve tümleşik olarak yeniden yapılandırdığını gösteriyor.

Islet Autoantibodies ve Complement Fixation

insüline karşı otoantibolar, glutamik asit decarboxyla (GAD65), antijen-2 (IA-2), ve çinko taşımacı 8 (ZnT8), eklenmenin otomatik olarak eklenme antikorları, ek olmayan antikorların çoğu, Ige., klasik bir C1q'e bağlayıcı ve klasik bir beta yolundan başlayarak daha güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu gösteriyor.

Beta Hücre Vulnerability to Complement Attack

Beta hücreleri, kontraseptif yaralanma gibi kompleye duyarlıdır, çünkü bu düzenleyicilerin nispeten düşük seviyelerini ifade ederler (örneğin, CD55 ve CD59) diğer hücre tiplerine kıyasla daha savunmasız hale gelebilir. Profesyonel koşullar altında, örneğin C3, faktör B ve faktör D dahil olmak üzere, özellikle de çevresel olarak iyileştirici bir şekilde tamamlanabilir.

Complement-Mediated Beta Hücre Destruction

Anaphylotoksiss ile Inflammation

C3a ve C5a'nın komple aktivasyon sırasında üretimi derin profsiyon etkilere sahiptir. Bu anaphylotoksiler ilgili reseptörlere bağlanır (C3aR, C5aR1 ve C5aR2), mast hücreleri, makrofages, neutrophils ve T1D olarak rentrik hücrelerin serbest bırakılmasını teşvik eder.

Opsonizasyon ve Phagocytosis

C3b ve onun bozulma ürünleri (iC3b, C3dg) beta hücrelerin yüzeyinde güçlü bir afsonin olarak hizmet eder, bu hücreleri yanlış hücrelerle ortadan kaldırmak için işaretler sunar.Bu antijen sunum daha fazla yakıtlar, CR3, CR4).

Membran Saldırı Kompleksi-Mediated Lysis

Beta hücre plazma membranı üzerinde karmaşık olan membranın montajı, insan hücrelerinin ortaya çıkmasının T1D hastalarından serumu hızlı beta hücreyi teşvik ettiğini gösteriyor.Bu skleral hücreleri veya ekleyen CD59 ekleyen ve ekleyen dozları ekleyen T1D hastalarında MAC-bağışkanı testine maruz kaldığını gösteriyor.

Aible Immunity ile Crosstalk

Doğrudan etkileyici fonksiyonlarının ötesinde, etkinleştirme işlemi birden çok şekilde uyarlanabilir bağışıklık tepkilerini etkiler. C3a ve C5a modlate T hücre farklılığı ve hayatta kalma: Tamamlanan T hücreleri ile kompleleyici ve Th1 ve Th17 yanıtlarını desteklerken, B hücreleri üzerindeki bu fikre karşı bağışıklık sistemini güçlendirir.

T1D'de Complement'in Tedavisi

T1D patogenesis'teki tamamlayıcı kanıtlara dayanarak, çeşitli tedavi stratejileri temel ev sahibi savunma işlevlerini korurken aktivasyon işlemine yol açıyor. Bu yaklaşımlar ön klinik araştırmalarda ve cascade farklı adımlara müdahale etmeyi amaçlıyorlar.

C1 Inhibitors

C1 esteraz inhibitörü (C1-INH) doğal olarak serine protease inhibitörü olarak meydana gelen bir seridir ve C1r, C1s ve MASP-2. Recombinant insan C1-INH (conestat alfa) ile tedavi edilen bir fare modeli, C1-INH'nin testinde, C1-INH'nin daha düşük bir testte, C1-INH ile tedavi edilmesi ve daha düşük çözünürlükte, düşük çözünürlükte sağlanmış ve korunmuş beta hücre işlevine göre bir pilot çalışmadır.

C3 ve C5 Inhibitors

C3 veya C5 seviyesindeki gecikmeler, diyabetin başlangıcından itibaren geniş bir baskı sağlayabilir ve C3 inhibitörlüğü (AMY-101) C5 inhibitörlüğü) C5'in tekrarlanabilir (C3'ün tüm alt parçalarına karşı) ve ravilizab blokuna karşı, C5a'nin oluşturulması ve C5A'nın onaylanması gibi kronik bir şekilde hasar görmesine izin verilir.

► Complement Receptor 1 (sCR1)

sCR1 (Ayrıca TP10) olarak da bilinen, T1D'nin hayvan modellerinde, nakil sonrası tüm üç aktivasyon yolunu engeller, ancak klinik gelişim sınırlı olsa da, T1D'nin hayvan modellerinde, sCR1 tedavisi daha düşüktü ve nakil sonrası sonuçları iyileştirilir.

Modulating Complement Düzenlemeleri

Doğrudan aktivasyonu engellemeden başka bir strateji, gen tedavisi kullanarak membran rekombinant düzenleyici proteinleri (örneğin, düzeltilmiş faktör H, düzeltilmiş CD55) veya beta hücreleri ile ilgili membran düzenleyicilerinin ifadesine bağlı olarak elde edilebilir. Örneğin, CD59'un beta hücrelerindeki transgenic aşırı ifade edilmesi, Tamamlayıcı ve azaltıcı diyabete karşı korunan hiçbir şekilde fikreasyona ve azaltıcı faktöre bağlı olacaktır.

RNA Interference ve Gen Editing

RNA müdahalesinin (RNAi) ve CRISPR/Cas9 gen düzenleme açık olasılıkları, T1D'de bulunan dokularda özellikle tamamlayıcı olarak tamamlayıcı olarak tamamlanabilir ve C3'ü hedeflemekte olan nanoparçapartikül taşıyıcıları kullanarak panklar için teslim edilebilir, son bir kanıt-konsepsiyon çalışmasında, C5-targeting siRNA yönetimi, T1D'nin bir fare modelinde mutasyona karşı yapılan mutasyonlar için hala bireysel olarak tamamlanabilir ve beta hücreli yüklenebilir.

Meydanlar ve düşünceler

Enfeksiyon Riski Riski

Tamamlanan bakterilere karşı savunmada önemli bir rol oynar, özellikle de Neisseria meningitidis. C3 veya C5'in uzun süreli sistemik engelleyicisi, prespektif ve diğer enfeksiyonlara karşı risk artışı, C5 inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda daha seçici olarak, pankretik mikrodülatif olarak daha fazla tedavi edilebilirlik için - yerel olarak ilaç kullanan hastalardan yararlanarak - nefsiyonel olarak tedavi edilen ilaçlara karşı dikkatli bir şekilde ağırlık verir.

Timing of Intervention

Tamamlayıcı aktivasyon, T1D patogenesis'nde erken bir olay gibi görünüyor, hatta sahne 1 veya aşama 2 T1D olarak bilinen bu fırsat penceresi, risk altındaki uç noktaları ile ilgili denemeler tasarlarken, uzun takip ve büyük örneklemler ile denemeler yapmak için devam eden toplumlarda, onları uzun takip etmek için zorlayın.

Biyomarkers for monitoring

Tamamlanmış tedavilerin etkinliğini değerlendirmek için, C4d depozisyon ve beta hücre sağlığının güvenilir biyomarkaları gereklidir. plazma C3a, C5a ve sC5b-9 sistemik tamamlayıcıyı gösterebilir.Daha spesifik işaretleyiciler, örneğin C4d depozisyon ve protepasyonlar ile uygulanabilir, yeni yanıt verenler için doğrudan kanıt sağlayabilir.

Future Yol Tarifi

Klinik Denemeler

Prodüksiyon öncesi verilere rağmen, sadece bir avuç klinik deneme, T1D'de kompleksiyonu değerlendirdi. C1D'de bir aşama 2 denemesi, son zamanlarda T1D (CTRI/2020.025407), diğer bağışıklık kontrol noktalarıyla birlikte, anti-CD3 veya Treg-interive tedavi için kombine olarak, bu çalışmalardan gelen sonuçları merakla bekliyor.

Kombinasyonlar

T1D otoimmun karmaşıklığı göz önüne alındığında, tek bir-agent tamamlayıcı engellenme, beta hücre yıkımını durdurmak için yeterli olmayabilir. T1D otoimmunasyon (e.g., abatacept) veya B hücresi depletion (e.g., rituximab) karşılaştırıldığında, daha iyileştirici ve uyarlanabilir bir bağışıklık gerektiren ajanlarla birlikte tamamlayıcı çalışmalar.

Kişiselleştirilmiş Tıp

Genetik polimorfizmler tamamlayıcı bileşenler ve düzenleyiciler, bireysel temelsel bir tedaviyi pekiştirebilir ve tedaviye yanıt verebilir. Örneğin, düşük C4 kopya numarası olan hastalar klasik yol engelleyicilerinden daha fazla yararlanabilirler, ancak T1D klinik bakım ile bu hassas immünoloji yaklaşımını kolaylaştıracaktır.

Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç

Tamamlanan sistem, immünpathogenesis of tip 1 diyabetin her aşamasında çok yönlü ve gerici olmayan bir rol oynar.Initiating inflamasyon via mainphylotinos to opsonating beta cells for disaster and improveing adaptive bağışıklık Yanıtları, komple aktivasyon etkinleştirme stratejilerinin her aşamasında katkıda bulunur – C1D genetik dernekler, histolojik yatakları tercüme eder ve tüm bunları T1D'nin sürücü ve yükselticiliği ile birlikte tamamlamayı önler.