甲状腺素和糖尿病的双重负担

超甲状腺素复合物如何元代管

超甲状腺素激素通过过量的甲状腺激素作用来加速全身代谢,使玄武素能耗比正常水平高20-40%。 这种超甲状腺素激素状态迫使肝脏加速了葡萄球菌和甘油分泌,甚至将葡萄糖浸入了血液中。 与此同时,甲状腺激素过量会增强肠道葡萄糖的吸收,并降低外围组织中的葡萄糖清关量。 对于糖尿病或前糖尿病患者来说,这些影响可以将甘油控制推入危险地区,而HbA1c在胸膜中毒发作后几周内上升了0.5-1.0%。

心血管收缩同样令人担忧。 心肌炎、心律增高、脉冲压力扩大是常见现象,这加剧了糖尿病中已经存在的心血管风险。 60岁以上高血压患者中有10-20%患有心肌纤维化,当糖尿病出现时,中风风险会增加。

自动重叠

严重疾病是造成超甲状腺病的最常见原因,它是一种由刺激性抗体驱动的自体免疫疾病,对抗TSH受体。 1型糖尿病在性质上类似自体免疫,涉及由T细胞和自体抗体调解的β细胞破坏。 患有一种自体免疫内分泌障碍的病人一生有15-30%的风险,有可能形成第二个自体免疫疾病。 这种重迭意味着同样的免疫障碍 — — 其特点是丧失自耐性、监管缺陷的T细胞功能和亲发性细胞皮质过量 — — 当它们共同感染时,它们会同时感染两种疾病。

维生素D:有广泛内分泌的系统激素

从阳光到手机信号

维生素D合成开始于紫外线B辐射将皮肤中的7-去氢胆固醇转化为先维他命D3,再由热异构化为胆固醇. 这种形态会相继发生羟基化:先在肝脏中为25-羟基维特敏D(存储形式和标准的临床测量),再在肾脏中为活性1,25-二羟基维特敏D. 活性代谢物会将维生素D受体(VDR)结合,这是几乎每个核糖体中表达的转录因子. VDR活性直接调节了数百个涉及家用钙活性、免疫功能、细胞增生和代谢的基因.

严格地说,VDR在甲状腺软体细胞,胰腺β细胞,异卵细胞,肌细胞和肝细胞[——所有直接涉及超甲状腺病和糖尿病的病理生理学的组织中都有表达. 这种广泛的表达法解释了单一营养素如何影响这两种情况.

免疫运动:平衡容忍和攻击

维生素D促进抗炎,可耐受性免疫特征,可以加强抑制自活性淋巴细胞的调节T细胞(Tregs)的分化,抑制Th1和Th17的炎症反应。 在格雷夫斯疾病中,自发性免疫攻击主要由Th2型反应所驱动,但Th1和Th17细胞也会导致甲状腺渗透和发炎。 维生素D再生可以抑制所有三种途径,降低自体活性活性,并可能减缓疾病的发展。

在细胞层面,1,25-二羟基维特敏 D会减少B细胞的活化和免疫球蛋白分泌,直接降低胸腺受体抗体(TRAb)乳腺. 它还会使TSH受体在甲状腺软体细胞上的表现发生调节,这可能会自相矛盾地在短期内增加抗体绑定,但最终有助于恢复受体调节和激素平衡.

胰岛素分泌和感知:胰岛素和外周效应

胰腺β细胞表达出VDR和酶1-α-羟基lase,使其能将循环25(OH)D转化为活性1,25(OH)2D局部. 这种局部活性激活刺激了胰岛素分泌以响应葡萄糖,保护β细胞免受细胞因细胞皮质激化引起的活性激素,并降低氧化应激. 在外围组织中,维生素D能增强胰岛素受体表达,激活胰岛素信号通路(包括IRS-1和PI3K),并推广GLUT4转位到细胞膜. 净效应在肌肉,脂肪组织和肝脏中提高了胰岛素敏感性.

炎症进一步将维生素D与胰岛素抗药性联系起来. 肥胖症中的脂肪组织功能障碍导致慢性低等炎症,TNF-α,IL-6和C-反应蛋白质升高. 这些细胞基干扰了多节点的胰岛素信号. 维生素D抑制了它们的生产,有效打破了推动胰岛素抗药性的炎循环.

临床证据:超甲状腺素类维生素D缺乏症

普遍程度和严重缺陷

不同人群的多处跨部门研究一致表明,与年龄和性别相称的控制相比,高甲状腺病(特别是格雷夫斯疾病)患者的血清水平大大低于25(OH)D,对涉及3 000多名参与者的14项研究的元分析报告,格雷夫斯疾病患者的血清水平为25(OH)D,比控制水平低8.2纳克/毫升,缺损率(定义为 < 20纳克/毫升)高58%,在适应年龄、BMI、阳光照射和季节后,这种结合继续存在。

甲状腺激素过量通过诱导肝脏24-羟基酶(CYP24A1)来加速维生素D催化,该酶使25(OH)D和1,25(OH)2D都无法活化. 增加的清除率意味着即使是有充足阳光照射或饮食摄入量的患者在胸膜中毒期间也可能出现缺陷. 乙状腺激素恢复后,维生素D水平会经常得到提升,但可能无法完全正常,不进行补充,特别是在持续自体免疫活性的患者中.

影响疾病活动和治疗对策

维生素D低水平与介绍时的更严重的超甲状腺素病有关,在对120名新诊断出重症患者进行预期研究时,25(OH)D水平低于12纳克/毫升的患者的活性T4和自由T3浓度较高,甲状腺肿大,与20纳克/毫升以上水平的患者相比,TSH水平较低。 TRAb 咪咪咪儿与25(OH)D浓度呈反相相通,皮尔逊相关系数为-0.38。

治疗结果也因维生素D状况不同而不同. 严重缺乏药物的患者需要更高的甲状腺素初始剂量(平均30毫克/天对20毫克/天),并且需要40%的时间才能实现安乐死. 接受维生素D补充并配有抗甲状腺素药物的患者显示出甲状腺激素水平和TRAb乳头的下降更快,这表明对缺乏药物的纠正加快了免疫速度.

临床证据:糖尿病维生素D缺乏症

流行病学联系

维生素D状态与事件T2DM之间的反向关系已经确立. 护士健康研究在20年中跟踪了83000名女性,发现那些在维生素D摄入量中最高的五分之一(来自食物和补充品)的女性在发育T2DM的风险比最低的五分之一低33%. Framingham Offspring研究报告称,在参与者中,7年中糖尿病的风险增加了50%,其中25(OH)D低于15纳克/毫升. Mendelian随机化研究在维生素D代谢途径中使用基因变异,提供了强烈的因果关系证据,表明基因预测中低25(OH)D与快糖有关,胰岛素耐受性更高,糖尿病风险也增加.

已建立糖尿病中的遗传控制

在已确定T2DM的患者中,维生素D状况差与更糟糕的甘油分泌结果有关,对28个观测研究进行的系统审查发现,25(OH)D中每10纳克/毫升的下降与0.3%的HbA1c有关,与那些在年龄、BMI、糖尿病持续时间和药物使用方面进行调整后,严重缺乏营养的患者(<10 ng/mL) had 1.5-fold greater odds of inadequate glycemic control (HbA1c > 7.0%)相比,有相当水平的患者。

干预试验显示的结果可能因基线维生素D状态、剂量药和研究时间的不同而有所不同。 然而,随机控制试验的元分析表明,在基线缺乏的病人中,维生素D补充剂将HbA1c减少0.2-0.3%,在达到25(OH)D水平超过30纳克/毫升的人中,效果更大。 效果虽然不大,但临床上有意义,与增加低剂量口服假药剂相当。

Comorbid人口的证据:糖尿病的多甲状腺素病

综合干预研究

补充维生素D的患者在同时出现甲状腺炎和T2DM的患者中,维生素D补充的直接证据来自有限的但不断增长的研究体. 伊朗的随机、双盲、安慰剂控制试验吸引了60名同时患有Graves疾病和T2DM的成年人,参与者每周或安慰剂获得50,000 IU维生素D3,8周,补充小组显示在多个终点上有很大改善:TRAb乳头减少28%,将等离子糖禁用降15毫克/分升,HbA1c下降0.4%. 对TRAb的影响在基线为25(OH)D低于15纳克/分/分的患者中更为明显,这表明其作用达到了临界值。

双重组织保护

大型生物库的观测数据支持了双体保护的概念。 对英国生物库的分析发现2 300人同时患有高甲状腺素和T2DM。经过5年的后续研究,血清25(OH)D在30纳克/毫升或以上者患综合糖尿病并发症的风险比20纳克/毫升以下者低38%。 关联在多变量调整后仍然很大,其好处独立于甲状腺激素水平或糖尿病药物。 这意味着维持最佳维生素D状态可以同时保护甲状腺和代谢系统。

临床实用管理战略

筛选:谁、何时以及如何筛选

鉴于甲状腺增生和糖尿病中维生素D缺乏症的发病率很高,建议对所有患有这两种病症的患者进行筛查,而且对患有这两种病症的患者都至关重要。内分泌学会建议使用经验证的标准化化验法测量血清25(OH)D,将缺乏症定义为: <20纳克/毫升(50纳克/升),20-29纳克/毫升(50-74纳克/升),以及30-50纳克/毫升(75-125纳克/升),对于自体免疫甲状腺疾病患者,一些专家主张将免疫效果最大化,将血清水平定在较高(40-50纳克/毫升)。

初步检测应在诊断时进行,每年或临床状态发生变化时重复进行。 在超甲状腺素患者中,在完成安非他明后进行重新检查尤其有用,因为甲状腺激素水平会影响维生素D代谢,并可能表明即使初始水平是分界线的,仍需要继续补充。

补充制度:实现和维持足够能力

对于发现不足或不足的患者,最有效的方法是加载相接并进行维修. 常见的规程是维生素D3(或D2)的5万个IU,每周8-12周,随后每天维持剂量为1000-2,000个IU;或者,可以使用2万至4000个IU,每天12周. 维生素D3(cholecalciferol)比D2(ergocalciferol)更受青睐,因为它具有更高的威力和更长的半衰期,导致更持续的25(OH)D水平.

3个月后重新检查血清25(OH)D对于确认目标水平已经达到并避免毒性至关重要。 未能达到足够量的患者可能需要更高的初始剂量(比如每周10万IU,4周)或评估干扰维生素D代谢的不良吸收、肥胖或同时服用的药物(如皮质类固醇或抗皮质).

监测不利影响

在超甲状腺素患者中,在开始维生素D补充之前,应该先测量基线血清钙,因为高甲状腺素本身会因骨骼吸收增加而引起轻微的超高血压. 4-6周后再测量钙能保证稳定性. 出现高血压症状的患者——鼻血,便秘,多尿,混乱——应该迅速降低维生素D剂量并评估钙水平.

对于服用硫酰二尿素的患者(有时用于与高血压有关的高血压),由于硫酰二尿素会降低尿道钙分泌,因此高血压的风险更高。 在此情况下,应更频繁地检查钙和25(OH)D水平,并保持维生素D剂量在治疗范围的下端.

生活方式考虑和协同营养剂

太阳接触仍然是维生素D最有效的来源,但许多慢性病患者在室外的时间有限,或者始终使用防光措施。 感知性太阳接触 — — 手臂和腿上15-20分钟,每周2至3次,避免高峰时段 — — 能够促进维生素D的生产,而不会大大增加皮肤癌风险。 饮食来源包括脂肪鱼(沙门、竹鱼、沙丁鱼 ) 、 蛋黄和强化食品,但这些单靠这些都很少足以弥补缺陷。

镁是维生素D代谢的一个特别重要的共生物,它需要将维生素D转化为活性形态,而镁缺乏可以钝化补充的反应. 在共体患者中,镁的状态往往因二聚体使用,饮食摄入不良,胰岛素耐受性而处于次最佳状态. 补充每天有200-400毫克的镁克甘油或柠檬酸盐,可以提高维生素D的响应性和甘油控制. 硒和锌在甲状腺激素代谢和免疫功能中也起重要作用,对自体免疫甲状腺疾病患者也有益处.

安全因素和矛盾

维生素D 毒性:稀有但真实

超维生素D在标准补充协议中并不常见,但长时间摄入量可能超过每天10,000IU。虽然个人易感性不同,但毒性的血清25(OH)D阈值一般高于150纳克/毫升。毒性表现为高血压,症状从轻度(鼻塞、便秘、疲劳)到重度(心律失常、肾衰竭、昏迷)等。成年人的上等耐受摄入量水平定为每天4000IU,但接受医疗监督的短期高剂量可以治疗缺陷。

肾结石和高血压

具有钙氧酸肾结石历史的患者应当谨慎使用维生素D,因为补充可以增加易感个体的尿道钙排出量. 基线和后续24小时尿道钙测量可以帮助识别有风险者. 充足的流体摄入量,适度的饮食上氧化物限制,并确保足够而不会过多的钙摄入量(从各种来源每天1000-1200毫克)是审慎的预防措施.

甲状腺炎中超钙症的风险

此前已经指出过,高甲状腺素会增加骨骼再吸收并可以提升血清钙. 在严重胸腺中毒的患者中,谨慎的做法是推迟高剂量维生素D的装载,直到甲状腺激素水平部分被抗甲状腺素药物控制为止. 实现高甲状腺素后,维生素D可以安全地启动或升级,并进行适当的监测.

未来的研究方向

大规模随机试验

迫切需要对同时存在的高甲状腺病和糖尿病患者进行专门的随机控制试验。 此类试验应有足够的动力来检测TRAb水平、缓解时间、HbA1c和糖尿病并发症在临床上有意义的变化。 按维生素D、VDR基因型和自体免疫亚型(Graves vs.其他原因)进行分级,可以进行个性化的洞察。 试验时间至少需要12个月,以评估效果的持久性和长期安全性。

遗传和个人化方法

VDR多态性(包括FokI,BsmI,ApaI,TaqI)会影响维生素D受体活性,并可能决定个人对补充的反应. 例如,FokIFF基因型的个人表现出比ff变体的更能对抗维生素D的发炎反应. 将基因分泌纳入临床实践最终可以指导个性化的剂量策略,确定需要更高或更频繁剂量的患者,以达到等效的生物效果.

维生素D-绑定蛋白(DBP)的变体也影响到循环25(OH)D的生物利用率. 具有DBP多态性降低绑定亲和度的个人总水平较低,但具有正常甚至更高的自由维生素D水平,了解这些细微差别可以防止那些尽管血清总量较低但确实具有维生素D含量的患者不必要的补充.

结论

维生素D缺乏症既是超甲状腺素症的后果,也是其严重性的一个促成因素,也是糖尿病中缺乏甘油控制的一个独立风险因素。 在患有这两种疾病的患者中,这造成了完美的风暴:甲状腺激素过量消耗维生素D储存,维生素D低位会恶化自体免疫活性和胰岛素抗药性,由此产生的代谢不稳定性使得两者都更难管理。 以安全、有监测的补正维生素D缺乏症可以打破这一循环,改善甲状腺抗体特征,加速消毒,增强胰岛素敏感性并降低糖尿病并发症的风险。

管理这种复杂杂交症的临床医生应该定期评估维生素D状况,积极但安全地补充,并将再充量纳入综合治疗计划,其中包括抗甲状腺素疗法、糖低药、生活方式改变以及关注镁等协同营养。 尽管仍然需要在这种特定人群中进行大规模随机试验,但现有证据有力地支持维生素D作为一种低风险、高影响副作用疗法,治疗那些正在承受超甲状腺素和糖尿病双重负担的患者。