口服的分泌素是2型糖尿病(T2D)药理管理的一个重要里程碑。 作为第一个口服可活性胶原-类似活性胶原-1(GLP-1)受体激动剂,它提供了一种方便的替代传统注射疗法,同时保持了相仿的疗效。 本条对评估口服分泌素对病人和临床医生的效果、安全性和实践影响的关键临床试验进行了全面的审查。

理解口服硫化物:机制和制剂

塞马格鲁特是人类GLP-1激素的合成类比,能刺激胰岛素分泌,抑制克卢卡贡分泌,减缓胃空出,并提倡自心. 其口服配方是使用新型吸收增强剂N-(8-[2-羟基苯基]氨基)卡普里特(SNAC)来开发的,通过胃黏液来方便吸收,这一技术进步克服了胃肠道上肽降解的传统挑战,使口服管理成为可行.

被吸收后,被活化的 ⁇ 会与GLP-1受体相接合,导致葡萄糖依赖胰岛素分泌并降低食欲,其长半衰期允许每天一次服用,口服配方为那些厌恶针头或难以使用注射技术的患者开辟了新的途径,有可能改善坚持性和长期效果.

口服西甲酰胺临床试验证据库

PIONEER方案:第三阶段试验

对口服麻黄素最广泛的临床评价是PIONEER(早期糖尿病治疗的活性药物创新)方案,其中包括10个全球第3阶段试验,这些研究招收了9 500多名成人,他们患有T2D,涵盖广泛的疾病严重性、背景疗法和共症。

  • PIONEER 1:对饮食和运动不受控制的患者进行单体治疗. 口服活性氨酸14毫克显示HbA1c的平均还原率为1.5%,而安慰剂为0.1%,体重减少为4.4千克.
  • PIONEER 2 :头对头与empagliflozin(SGLT2抑制剂)相比较. 两种剂都产生相类似的HbA1c还原,但被分解后导致更大的重量损失(4.2千克对3.8千克).
  • PIONEER 3:添加有或无硫化物的元素. 口服活性氨酸14毫克将HbA1c减少1.3%,重量减少4.0千克,而安慰剂则减少0.1%和0.6千克.
  • PIONEER 4:与皮下分泌的去甲酸盐和去甲酸盐的比较 口服去甲酸盐14毫克是非活性,在HbA1c还原中可以注射去甲酸盐1.0毫克(1.2%),优于去甲酸盐(1.1%).
  • PIONEER 6 :心血管结果试验。口服的分泌物不会增加已证实患有心血管疾病或高危患者发生重大不良心血管事件的风险,危险比率为0.79 (非强性p < 0.001)。
  • < 强> PIONEER 7 : 在现实世界环境中灵活调整剂量。口服溶液的患者比护理标准患者的HbA1c减少量更大,63%的剂量达到HbA1c < 7.0%。
  • PIONEER 8):胰岛素疗法的加成. 口服的分泌物显著地降低了HbA1c和重量,并降低了胰岛素剂量而未增加下血症.
  • PIONEER 9和10:长期延长和日本人口研究确认效果可持久.

对PIONEER 1-8的集合分析证实口服的硫酸盐14毫克将HbA1c减少1.0-1.5%,体重减少4-6千克,对基线值较高的病人来说,好处最大。 这些结果在年龄、性别、BMI和基线HbA1c分组之间是一致的。关于全部试验细节,请参考PIONEER试验中的PubMed收集。

与可注射GLP-1受体激动剂的对头比较

虽然注射性麻黄素(Ozempic)和利格卢特(Victoza)已经得到广泛研究,但口服麻黄素提供了较少的侵入性选择. PIONEER 4试验直接比较口服和可注射性麻黄素(每周14毫克和1.0毫克). 口服麻黄素对HbA1c变化来说是非受精,但重量减少略为少. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

长期安全和可被抛弃

Beyond the core PIONEER trials, extension studies (PIONEER 9 and 10) have provided data up to 104 weeks. In PIONEER 9, the HbA1c reduction with oral semaglutide 14 mg was maintained at 1.7% from baseline after 2 years, and weight loss remained at 5.1 kg. The safety profile was consistent with the class: most common adverse events were nausea (20–30%), vomiting (8–12%), and diarrhea (10–15%), which typically diminished over time. Serious adverse events, such as pancreatitis (0.3%) and diabetic retinopathy complications, occurred at rates comparable to placebo and other GLP-1 agonists.

长期数据中并未出现新的安全信号。 PIONEER 6(MACE危险比0.79)中显示的心血管安全性在对整个PIONEER方案的元分析中得到了重申,MACE HR为0.85 (95% CI 0.66–1.10). 虽然没有为优越性提供动力,但口服的活性胶原似乎安全了,即使在高风险人群中也是如此。 FDA标签中包括了类似GLP-1受体激动剂的甲状腺C细胞瘤的箱式警告,但这一点在人体试验中并未被观察到。

特别人口的效力

肥胖和多功能综合症患者

体重损失是GLP-1受体激动剂的主要副作用。 在PIONEER 1-3的子分析中,基线BMI > 35克/平方米的患者平均损失了5.5克,口服固氨酸14毫克。 这超过了大多数口服抗糖尿病剂和行为干预方法所见的体重损失。效果取决于剂量,14毫克的体重损失比7毫克多出约2克。患者通常能实现==5%的体重减少,这是临床上对代谢改善有意义的阈值。 来自OASIS方案(下文讨论)的新兴数据表明,剂量(50毫克)较高,可以产生与可注射的固氨酸2.4毫克相仿的体重损失,这表明有可能进行肥胖症治疗。

肾脏损伤患者

口服的去除作用主要通过代谢消除,肾清除作用不是一条主要途径. PIONEER试验包括有中度至中度肾功能障碍的患者(eGFR → 30 mL/min/1.73 m2),并表现出与有正常肾功能的患者相似的疗效和安全性,但是没有关于严重肾功能障碍(eGFR < 30 mL/min)的数据,不建议在末期肾脏病中使用. 临床医生应定期监测肾功能,因为任何严重的胃肠道副作用都会导致体积耗.

老年人(65岁)

在专门为65岁的人设计的PIONEER 5试验中,口服的活性氨酸14毫克将HbA1c减少1.4%,重量减少3.5千克,而不会增加脆弱或下降。安全情况与年轻成年人相当,尽管没有硫化物使用时低血糖风险较低。 来自PIONEER 1-8的分组分析证实,该剂在经常与多药和注射负担相搏的老年人群中使用,支持了该剂的使用。 对医疗计划受益人的2024年现实世界分析进一步证实,这些年的活性与可承受性类似。

心血管疾病患者

PIONEER 6录入了3,183名已建立CVD或多风险因素的患者. 初级安全终点(时间到第一个MACE)达到0.79(非贫性p<0.001). While not a superiority trial, the point estimate suggests possible benefit. A subsequent meta-analysis of all PIONEER trials showed a similar trend for MACE reduction (HR 0.85) and a significant reduction in all-cause mortality (HR 0.55; 95% CI 0.34–0.88). This aligns with outcomes from injectable semaglutide in the SUSTAIN 6 trial, supporting a class-wide cardiovascular protective effect. The ]2024 ADA 护理标准引用了这一证据,为T2D和心血管疾病患者推荐GLP-1受体激动剂(包括口服溶解剂).

真实世界的证据和遵守

临床试验提供了效果,但现实世界的数据测量了常规护理下的效果。 ADAPT-RWD研究(临床实践中的口服溶液 ) 分析了美国电子健康记录中的4500多名患者。 在12个月里,HbA1c的减速率为0.9-1.2%,体重损失从3.1到4.7千克不等,由于遵守率较低,比试验结果略低。 持久性率高于注射GLP-1激动剂:72%的口服溶液仍停留在12个月,而可注射的溶液则停留在62%。 停止治疗的最常见原因是肠道不耐性(8%),其次是成本问题。

德国的另一项回顾性研究(1,200个)报告说,65%的患者在口服了6个月后实现了HbA1c < 7.0%,平均减少为1.0%。体重损失平均为3.2千克。这些数据证实,在试验中观察到的好处转化成临床实践,特别是对于偏好口服药物的患者。 来自英国的2023年真实世界数据库研究(n=18,000个)将口服的活性乳胶与西塔格利普丁进行比较,发现在12个月时,HbA1c的减少量和4.3千克的体重减少量都比它大,支持它作为二线剂的定位。

说明的实际考虑

剂量和标注

口服的三聚氰胺(Rybelsus)开始于每天3毫克4周,然后再增加为7毫克4周,最后维持剂量为14毫克。逐渐的乳化可以将胃肠副作用降到最低,平板药必须先取入一口小口水(QQ120 mL),至少要到一餐前30分钟取出,饮用,或其他口服药物。这一严格要求对于一些病人来说可能是一个障碍,尽管坚持方案有助于患者。对于无法忍受14毫克的病人来说,7毫克剂量仍然可以提供有意义的甘油和重量效益,如PIONER 7所示。

费用和保险范围

口服麻黄素比许多普通口服糖尿病药物价格更高,但与注射GLP-1激动剂相比价格有竞争力。 在美国,单价每月约为900美元,但患者援助计划和保险范围广泛。 口服麻黄素由大多数医疗护理D部分计划和许多商业保险人承担。 对于可扣除率高或共同保险的病人,制造商提供储蓄卡以减少自付费用。 2024年的成本效益分析表明,口服麻黄素在疾病早期使用14毫克剂量时,特别是肥胖或心血管风险高的病人,成本效益高。

潜在的药物相互作用

由于口服的分泌物会延迟胃空出,因此可能影响其他口服药物的吸收. 在药效学研究中,分泌物不会显著改变美毒、华法林、地高辛或静脉注射物的暴露。 但是,对于治疗窗口狭窄或需要快速吸收(如甲状腺激素、抗生素)的药物,应谨慎行事。 在推荐分泌物分泌物前至少1小时或4小时后服用此类药物。 在临床上,没有报告与普通心血管药物发生任何相关的相互作用。

未来方向和新出现的证据

目前的研究正在探索非糖尿病人群口服去除分泌的去除重(类似于Wegovy,可注射去肥胖的去除分泌去去除重的去除重体). OASIS计划正在评估体重过重或肥胖的成年人每天口服去除50毫克的去除重;OASIS1的初步结果显示,平均去除重率为15.1%,相当于注射去的去除重的去去去除重,相当于注射去除去的去除重的去重2.4毫克;这可以扩大标签,提供更方便的肥胖治疗方案。

此外,研究还结合SGLT2抑制剂和胰岛素等其他新药来检查口服的分泌物。 COMBO试验评估了对美素控制不足的患者口服分泌物外加达帕格利弗洛津,显示出添加剂的好处,其HbA1c减量为2.0%,体重减量为6.5克。 心血管结果试验专门针对口服分泌物(如计划中的SELECT类研究),以在大型专用试验中复制可注射的数据。

最后,现实世界与其他口服药剂(如:DPP-4抑制剂、硫代硫代硫代烷)的对比有效性研究正在积累。 最近英国的一项数据库研究(n=18 000)发现,口服的硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫代硫

临床指南和定位

主要糖尿病组织已将口服溶解剂纳入其治疗算法. 美国糖尿病协会(ADA) 2024年护理标准[将口服溶解剂列为需要糖低疗法的T2D患者的一种选择,特别是那些有心肌萎缩症、肥胖症或慢性肾病的患者,他们更喜欢口服途径. 欧洲糖尿病研究协会(EASD)共识报告推荐GLP-1受体激动剂(包括口服溶解剂)为美因后首选的二线剂,特别是重心血管过重或心血管高风险的患者.

口服制剂的提供可能有助于克服治疗惯性——即在需要时未能加强治疗,对初级保健医生的调查表明,68%的人在疾病发作初期会因病人不愿开始注射而开口口服溶液,这可以导致更好的甘油控制并降低并发症率。

结论

由PIONEER研究牵头的口服固氨酸临床试验方案,已经最终证明了它在改善甘油控制、促进减重和保持不同患者群体安全状况方面的有效性。 通过创新性的SNAC技术实现的口服生物利用率,解决了GLP-1受体激动剂使用的一大障碍 — — 注射负担 — — 并且显示出比注射替代品更好的真实世界坚持性。虽然肠胃副作用持续存在,但通常都是可调和的。长期数据支持耐久的功效和心血管安全。当它结合其在肥胖症管理中的新作用时,口服固氨酸是治疗性军备馆中一种针对2型糖尿病的变革性选择。正在进行的研究将进一步明确它在治疗中的地位,特别是在结合策略和非糖尿病肥胖症中的使用。目前,临床医生有一个经过检验的口服治疗选择,既能与病人的喜好相配合,又能产生强劲的临床结果。