早期儿童感染与一型糖尿病发展之间的联系已经超越了猜测,越来越多的流行病学和分子证据都指出了因果关系。 理解这种联系不仅仅是一项学术工作;它有可能改变预防战略,改善早期发现,并最终减轻这种慢性自体免疫疾病的全球负担。 本条审视了一型糖尿病的性质、感染的具体感染、生物机制、脆弱性的关键窗口以及未来预防措施的用意。

什么样的一型糖尿病?

1型糖尿病是一种慢性自体免疫疾病,人体免疫系统有选择地摧毁了兰格汉斯胰岛素分泌的β细胞。 这种破坏导致胰岛素的绝对缺乏,而胰岛素是导致葡萄糖进入细胞取能的激素。 没有胰岛素,血糖水平就会上升,导致高血糖,如果不治疗,则会导致危及生命的糖尿病克氏症。

人们认为,一种或多种环境因素在遗传易感个体中引发了自体免疫攻击,而感染是最受研究的候选者。 最大的遗传风险因素存在于人类白细胞抗原(HLA)区域,具体来说是HLA-DR3、HLA-DR4和HLA-DQ2/DQ8,它们参与向T细胞呈交抗原。 然而,仅凭基因无法解释近几十年来1型糖尿病的迅速上升,特别是在发达国家,这表明环境成分很强。

1型糖尿病通常表现在童年或青春期,但可以在任何年龄出现。 症状包括过度口渴、频繁尿道、体重减少、疲劳和视力模糊。 没有胰岛素替代,病情就致命。 与2型糖尿病不同,1型无法单独逆转或改变生活方式;它需要终生胰岛素治疗和认真的葡萄糖监测。

流行病学上,全球1型糖尿病的发病率每年大约上升了3-5%,地理上的差异明显。 斯堪的纳维亚国家发病率最高(例如芬兰每年为每10万个儿童60例 ) , 而亚洲国家的发病率则低得多。 这一模式进一步支持了环境因素(包括传染性制剂)与遗传背景相互作用的作用。

幼儿感染的作用

早期儿童感染,特别是病毒感染,已成为引发导致一型糖尿病的自体免疫级联的主要嫌疑人。 健康假设( ) 表明,由于现代卫生、抗生素和家庭规模较小,在早期生活中对微生物的接触减少,可能导致一种容易攻击自抗原的病变性免疫系统。 矛盾的是,同样的假设也涉及某些感染,认为是触发因素而不是保护因素。

未来的群体研究,最显著的是多国研究 TEDY(青年糖尿病的环境决定因素),跟踪数千名遗传风险儿童从出生到环境暴露和岛体自体的出现——即即将到来的一型糖尿病的最早可被察觉的征兆——的情况。 TEDDY和其他研究发现,在后来发展出自体免疫的儿童中,一些传染性剂更常见。

肠道病毒

肠道病毒(特别是Coxsackie B病毒)是感染最多的群体。 多种元分析发现,肠道病毒感染(由血液或凳子中的病毒RNA检测出)与Islet自体抗体或临床一型糖尿病的发展之间有着统计上的重大联系。病毒常常在血清转化前不久被检测出,这表明是时间触发。动物模型显示,Coxsackie B4病毒可以在培养过程中直接感染并损害人类β细胞,并诱发易感小鼠糖尿病。

克多米加洛病毒(CMV)

CMV是一种无所不在的性状的黄道病毒,通常会对健康儿童造成轻度或无症状的感染,但可以建立终身的延后性. 有研究发现一型糖尿病儿童有CMV血清性增加,在解剖时在胰腺组织中检测出CMVDNA. CMV被怀疑通过分子模仿或改变免疫调节来触发自体免疫.

Rubella病毒(病毒) 病毒(病毒)

早产儿风疹感染(当孕妇患上风疹时引起)是1型糖尿病的既定风险因素。 20%的先天风疹综合征出生儿童在晚年患上1型糖尿病,可能是由于病毒持续和免疫障碍。 广泛的风疹疫苗接种已经大大降低了这种风险,尽管在未接种疫苗的人群中仍然具有相关性。

旋转病毒

婴儿患严重胃肠炎的常见原因罗塔病毒也与一型糖尿病有关. 2000年代中期有效的罗塔病毒疫苗的引进,与一些国家一型糖尿病发病率的降低有关,尽管数据还在出现. 罗塔病毒可能通过诱导一种与β细胞抗原相交的强烈的Th1型免疫反应来引发自发免疫.

其他病毒 艾滋病毒

其他候选者包括Epstein-Barr病毒(EBV)、呼吸道同步病毒(RSV)和parvovil B19。 但是,这些证据仍然不够有力。 感染的时间似乎很关键;病毒感染发生在生命的第一年 — — 当免疫系统仍在成熟时 — — 可能是特别强大的触发因素。

将感染与自动免疫联系起来的机制

几种可能存在的生物机制解释了感染如何引发或加速β细胞自体免疫破坏。 这些机制并非相互排斥,而且可能协同行动。

分子模拟

当病毒蛋白在胰腺β细胞中与自蛋白非常相像时,分子模仿发生. 免疫系统产生强烈的抗病毒原反应,由于结构相似,反应与自抗原发生交叉. 例如克萨克B病毒的P2-C蛋白与酶glutamic acid decarboxylase(GAD65],是1型糖尿病中的一种主要的自抗原. 被激活的T细胞可以攻击表达GAD65的β细胞.

旁观者激活

在旁观者活化中,感染在胰腺内或附近触发了局部的炎症环境. 炎症释放出通常隐藏在免疫系统外的β细胞抗原(如胰岛素,IA-2). 登氏细胞和宏phages取出这些抗原并呈上天真T细胞,这些抗原会被β细胞活化出活化. 感染本身不需要与β细胞共享抗原;它只是起点出自体免疫活火的火花.

电磁波传播

乙型肝炎扩散是指一种β细胞抗原初始自体免疫细胞攻击随时间推移而扩张到其他抗原上的过程。 儿童可能首先会发展出胰岛素自体抗体,然后会发展到GAD65、IA-2或ZnT8. 这种扩散与临床糖尿病的形成有关。 初始感染可能会引发一种肾上腺素的活性反应,而当β细胞受损并释放出新的抗原时,免疫回肠道就会扩大。

活性病毒感染

有些病毒可以确定胰腺的持久性或潜在感染。 比如,在1型糖尿病患者的胰腺小岛上检测出肠道RNA,这表明病毒持续存在。 持续的感染可能导致慢性低级炎症、β细胞功能障碍和最终免疫介质破坏。 这一模型解释了为何自体免疫过程在临床发作前可以连续数年发生淤泥。

改型的古特微生虫

早期儿童感染,特别是肠胃感染,可以扰乱发育中的肠道微生物;健康的肠道微生物对于培养免疫系统以区分自我和非自我至关重要;肠道细菌的分泌——肠道分泌不平衡——与肠道渗透性和系统性炎性增加有关;一些研究发现,儿童在肠道微生物中存在差异,他们后来与相应的控制相比,发展出一型糖尿病;感染可能助长这种分泌障碍,从而促进免疫。

关键窗口和风险因素

与免疫系统发展相关的感染时间是最重要的。 生命的前三年被认为是免疫系统教育的关键之窗。 在这一时期,胸腺和骨髓正在积极塑造T细胞和B细胞的细胞循环。 这一阶段的感染可能对自觉性产生更深远的影响。

怀孕期间的孕产妇感染也会影响儿童的风险。 产前接触感染(如CMV、风疹甚至孕产妇发烧)可能会改变胎儿免疫规划。 母乳喂养提供被动免疫,并可能改变婴儿对病毒感染的反应;配方喂养在一些研究中与1型糖尿病的风险略有增加有关。 剖腹产也与高风险有关,后者影响到婴儿最初的微生物殖民。

更多的风险改变剂包括出生第一年的感染人数、儿童最初感染的年龄以及特定的病毒负荷或血清型。 早期经历多起病毒感染的儿童可能处于最高风险,特别是如果他们携带高风险的HLA基因型。

预防和早期干预的影响

儿童感染与一型糖尿病的关联性证据的积累为预防提供了几条有希望的途径。 尽管还没有准备好实施临床干预,但研究渠道正在积极展开。

疫苗开发

预防接种疫苗是最直接的预防策略,预防感染病毒的疫苗是当务之急,特别是针对克克萨奇B病毒的肠道病毒疫苗。 临床动物模型显示,疫苗引起的免疫力可以预防克克萨奇B引起的糖尿病。 克克萨奇B疫苗的人体试验尚处于早期阶段,但很有希望。 同样,现有的轮状病毒疫苗可能已经在减少一型糖尿病的发病率,需要进一步监测。

免疫运动

如果发现儿童患有持续的肠道感染,抗病毒疗法与免疫调节(如低剂量抗TNF剂或T细胞靶向抗体)结合,可能会使自体免疫过程停止或减缓。 致病网[和GPAD](全球预防自体免疫糖尿病平台])联合体正在对口服胰岛素、舌肿和马鞭草等干预措施进行试验,以延缓自体免疫向临床糖尿病的演进。

早期筛选和监测

高危HLA基因型儿童可以从出生开始接受异体自体抗体筛查. TEDDY研究显示,定期监测自体自体可识别1型糖尿病的即时风险儿童. 将自体自体筛查与病毒感染监测(如凳子中的肠道自体RNA或呼吸道分泌)相结合,可以允许在出现显著β细胞丧失之前进行早期预防治疗.

生活方式和饮食改变

某些可改变的因素虽然不是直接针对感染,但可能减少感染的风险或其自发性免疫后果。

  • 头4-6个月完全母乳喂养,以给予被动豁免
  • 确保适当的维生素D水平,以调节免疫功能
  • 支持健康肠道微生的补活
  • 推迟在遗传风险婴儿中引进牛奶和入食(虽然证据有好有坏)

当前研究和未来方向

感染研究 - 第1类糖尿病的接合正在加速。

  • TEDDY: 拥有高风险HLA基因的8000多位长生组,追踪感染、饮食、微生和自体抗体从出生开始。TEDDY已经产生了将肠道病毒和轮状病毒联系起来的里程碑式发现,将免疫与免疫联系起来。
  • TRIGR(在遗传风险中减少IDDM的努力):调查断奶后是否采用水解配方(没有完整的奶牛蛋白)来减少糖尿病风险。 结果没有定论,但突出了饮食干预的复杂性。
  • GPAD:[] 欧洲网络测试初级预防战略,包括早期胰岛素接触以诱发耐受性,以及先生/后生干预以塑造肠道微生.
  • Enterrovius疫苗试验: 几个生物技术公司正在研制针对克萨克B等肠道病毒的疫苗。 早期人类试验正在进行。

未来的研究需要解决几个问题:哪一种病毒血清型最能致糖尿病?我们能开发出一种泛肠道病毒疫苗吗?病毒群(病毒群)在肠道中的作用是什么?基因和微生物如何调节感染的反应?在元学和单细胞测序方面的进步很可能提供答案。

最终目标是制定多管齐下的预防战略:确定遗传风险婴儿,监测触发感染的情况,并在免疫能力成熟之前使用疫苗、抗病毒药或免疫调节剂。

结论

早期儿童感染与一型糖尿病发展之间的联系得到了令人信服的流行病学数据、一致的机械证据和有希望的动物模型的支持。 特别是肠道病毒似乎是关键因素,尽管其他病毒如CMV、风疹和轮状病毒也有所贡献。 理解精确的生物机制 — — 分子模仿、旁观者活化和持续感染 — — 是制定合理预防措施的指导。

虽然我们尚未进入建议对所有新生儿进行常规抗病毒疫苗接种或感染筛查的阶段,但研究的轨迹是积极的,随着我们更多地了解,通过简单的疫苗,有可能大幅度地减少一型糖尿病的发病率,从而接近现实,对于有一型糖尿病史的家庭来说,了解这些联系可以鼓励早期监测和参与预防试验,对于更广泛的医疗界来说,了解这一不断发展的方面对于将研究转化为临床实践至关重要。

进一步阅读,见[ TEDDY研究, JDRF的环境触发研究, a 肠道病毒和1型糖尿病的元分析。 来自CDC和NIH的临床指南也提供了该疾病的背景。