2型糖尿病(T2D)已成为21世纪最紧迫的代谢健康挑战之一,影响到全世界5亿多成年人。 生活方式因素,如不活跃和不良饮食模式是主要的驱动因素,但越来越多的证据表明,具体的微量营养素,特别是钙和维生素D,在调节葡萄糖代谢和减少糖尿病风险方面可以起重要作用。 这两个营养素长期以来在骨质健康中起着重要作用,目前正在调查其对胰岛素分泌、胰岛素敏感性和胰腺β细胞功能的协同效应。 理解这些协同效应为膳食和临床干预提供了实际机会,可以补充既定的预防战略。

葡萄糖类Homestasis中的钙和维生素D的生理作用

钙和胰岛素

钙是胰岛素分泌途径中的关键的第二信使。当葡萄糖进入胰岛素β细胞时,它会引发一系列代谢事件,最终导致细胞外钙通过电压钙道流入。细胞内钙浓度的上升是刺激含胰岛素颗粒体分泌的直接信号。如果没有足够的钙可用性,这一过程就会受损,导致胰岛素分泌减少。此外,钙离子参与在肌肉和脂肪细胞等目标组织中胰岛素分泌的受体后信号。胰岛素刺激了GLUT4葡萄糖运输器通过钙依赖机制部分地转移到细胞表面。因此,慢性低钙状态可能会钝化的胰岛素活性作用,导致胰岛素阻抗性增强。

流行病学研究一直认为,饮食钙摄入量较高的个人往往具有更好的胰岛素敏感性和较低的糖分水平。 例如,护士健康研究报告称,乳用钙量较高的妇女发生T2D事件的风险较低,即使她们适应了其他饮食和生活方式因素。 证据支持钙在骨质健康之外发挥机械作用,直接影响了管理糖分调节的胰腺和外生组织。

维生素D和β细胞函数

维生素D通过维生素D受体(VDR)来施加其作用,维生素D受体表现在胰腺β细胞,免疫细胞,以及骨骼肌和脂肪组织等胰岛素敏感组织中. 在β细胞中,维生素D活化会影响胰岛基因转录因子的表达,从而增强胰岛素的生成. 维生素D还促进活性胰岛素转化为活性胰岛素,并保护β细胞免受炎症损伤,减少亲炎细胞的生成. 此外,维生素D会调节钙入β细胞,间接支持分泌过程. 维生素D除了胰岛外,还通过对胰岛素受体表达进行增生并增强细胞外组织胰岛素的敏感性,提高蛋白素的吸收.

观测数据将低血清-25-羟基维他明D(25(OH)D)水平与T2D发病率较高联系起来。 对预期组群的元分析发现,维生素D含量最高的个人与含量最低的个人相比,发展T2D的风险较低,有38%;临床试验的结果好坏参半,往往是因为维生素D的基准状态不差或剂量过低;然而,包括维生素D缺乏和剂量过低的参与者在内的试验显示,胰岛素敏感度和甘油控制有所改进。

将钙和维生素D与糖尿病风险联系起来的流行病学证据

观察研究和营养物模式

多个大型潜在组群研究了乳制品摄入(钙含量高)和T2D风险之间的关系。 EPIC-InterAct研究涉及8个欧洲国家的34万多名参与者,研究发现乳制品,特别是酸奶和起司的较高基线消费与T2D风险降低有关。 重要的是,这种关联在调整了体积指数、饮食模式和其他开胃者之后依然存在。 保护作用往往归因于钙、镁和 ⁇ 蛋白的结合作用,但钙本身似乎独立地有所贡献。 侧重于乳制品的单独分析特别显示与T2D的剂量反应反向关系。

关于维生素D,妇女健康倡议发现,在后续的7年中,低于30纳克/升的基准血清25(OH)D水平与T2D的T2D风险相联,但是,WHI钙和维生素D补充试验没有降低糖尿病发病率,可能是因为维生素D(400 IU/日)的剂量太低,无法纠正缺乏症,而且大多数参与者已经足够,相反,使用维生素D剂量较高或侧重于不足的子群的其他研究显示的结果更有希望,例如,使用维生素D的2000 IU/日的VITAL试验的后期分析发现,在使用基准分泌物和BMI低于25克/平方米的药物中,T2D进展略有减少。

补充试验的元分析

对18次随机控制试验(RCT)进行的一次分析,对含先天性糖尿病的成年人维生素D补充剂进行了2023年的元分析,结果显示,维生素D在三年的中位跟踪中大大降低了向T2D的递增风险约15%。 其好处最显著的是,基准25(OH)D水平低于50纳克/升的参与者。 重要的是,这些试验大多只使用维生素D,而不是与钙结合。 当钙被共同管理时,一些研究显示一种添加效应。 例如,日本对老年患者的一次试验发现,钙(500毫克)和维生素D(400 IU)结合,使葡萄糖快速递增,并且增强胰岛素耐受性,比营养素更强。 这些研究结果支持了协同的概念,即两种营养素共同工作,以提高代谢效益。

钙和维生素D协同机制

细胞内信号的相互依存

维生素D在增加肠道钙吸收方面所起的作用最为出名——没有适当的维生素D,身体只吸收了约10-15%的饮食钙. 这种吸收效应至关重要,因为循环钙水平必须保持在狭窄范围内,以支持细胞功能,包括胰岛素释放. 当维生素D低时,身体通过增加甲状腺激素(PTH)来补偿,后者从骨骼中动员钙并增加肾钙再吸收. 然而,慢性高的PTH已经与胰岛素耐受力和葡萄糖耐受力受损有关,因此,确保足够的维生素D和钙摄入抑制了PTH,这可以直接提高胰岛素的敏感性.

在细胞层面,维生素D影响钙结合蛋白(calbindin)和钙通道在β细胞中的表达,从而优化胰岛素分泌的钙信号。 在外围组织中,维生素D通过对分子内聚氨酯的影响部分地增强胰岛素受体信号。 因此,两种营养物协同发挥作用:维生素D确保有足够的钙,细胞能够作出适当反应,而钙为胰岛素行动提供必要的电离信号。 这种相互依存性解释了为什么只有一种营养素的干预研究可能会产生更弱的结果,特别是在两者处于亚乐观状态的人群中。

半人马座荷尔蒙的作用

低血糖是钙-维生素D-二乙酸轴的关键介质。 二级高血糖症通常是由维生素D缺乏或低钙摄入引起的,它与胰岛素敏感性降低和胰岛素抗药性增强有关。 PTH可以刺激1,25-二羟基维特敏D(活性形式)的生产,但当PTH长期高血糖时,它可能会以干扰正常胰岛素信号的方式推动钙入血糖和肌肉细胞。 纠正钙和维生素D状态会降低PTH的正常水平,恢复更健康的代谢环境。 在对早糖尿病后妇女进行的随机试验中,结合钙和维生素D补充剂浓度,并显著地改善了口服葡萄糖耐受体试验的结果,而仅维生素D本身就没有达到同样的效果。

增强钙和维生素D摄入量的饮食战略

食物来源和生物利用率

为了最大限度地发挥协同效应,个人应该从饮食来源中充分吸收营养。 含钙丰富的食品包括乳制品(牛奶、酸奶、起司),每服约200-300毫克钙。 叶绿蔬菜,如甘蓝、领绿和花椰菜,尽管由于氧化物的生物利用率可能较低。 有软骨头(沙丁鱼、鲑鱼)和强化食品(橙汁、植物牛奶、谷物)的罐装鱼是极好的非奶制品。 大部分成年人的钙食用补贴建议范围为每天1 000毫克至1 200毫克,具体取决于年龄和性别。

维生素D自然存在于脂肪鱼(沙门、竹 ⁇ 、沙丁鱼 ) 、 鳕鱼肝油和蛋黄中。 然而,只有极少数食物足够丰富,足以满足饮食需求。 结果,许多国家强制要求强化牛奶和某些其他食物。 70岁以下成年人和800岁成年人的维生素DRDA是600 IU(15 mcg) ( 20 mcg),尽管许多专家认为需要更高的摄入量才能维持最佳血清水平,特别是在接触太阳的有限人群中。 包括奶制品、鱼类和叶绿等地中海饮食模式自然支持充分摄取这两种营养。

补充考虑

当食物摄入量不足时,可能需要补充。 钙和维生素D的结合补充剂是广泛的。 此类产品中典型的剂量是500-600毫克的钙(通常作为碳酸钙或柑橘酸钙)和400-1 000升的维生素D3。 缺乏维生素D的人可能需要更高的维生素D剂量,但应该以血清测试为导向。 由于在没有维生素K2的情况下服用的心血管钙化可能存在微弱的关联,所以对钙补充剂进行了辩论。 然而,目前的证据表明,中度钙摄入量(每天从饮食和补充剂中摄入的总量可达1200毫克)对大多数人来说是安全的,特别是当与足够的维生素D和镁结合时。 镁本身是维生素D代谢的共因,因此确保足够的镁摄入量也是明智的。

还必须注意的是,仅仅依靠补充剂可能错过整个食物基质的额外好处。 比如,乳制品不仅含有钙和维生素D,还含有钾、镁和生物活性肽,这些都可能增强葡萄糖代谢。 因此,应该鼓励食物第一方法,为无法单独通过饮食满足需求的人,如老年人、食用不良者或食用素者,保留补充剂。

对公共卫生和临床实践的影响

识别危险人口

某些群体特别容易受钙和维生素D不足的影响,而且从有针对性的干预措施中可能受益最多。老年人减少了维生素D的皮肤合成,而且往往降低钙摄入量。皮肤色素较暗的个人需要更长时间的阳光照射才能产生足够的维生素D。肥胖者由于脂肪组织固化,其循环量低于25(OH)D;2型糖尿病或先天性糖尿病的人经常同时出现维生素D和低钙摄入量;使用血清25(OH)D测量方法对这些人群维生素D缺乏症进行例行检查是实际的第一步。医学研究所往往将缺血的临床门槛定在 < 30 nmol/L( < 12 ng/mL)上,尽管许多专家认为 < 50 nmol/L(20 ng/mL)不足以达到最佳代谢健康。

将糖尿病预防方案纳入其中

钙和维生素D的混合摄入应被视为全面糖尿病预防的支持性组成部分,而不是独立的解决方案。 糖尿病预防方案(DPP)等循证生活方式方案强调体重减少、身体活性以及饮食改变。 增加营养素充足性的重点可以提高结果。 比如,确保此类方案的参与者满足钙和维生素D的RDA,可以改善甘化标记,超越仅通过卡路里限制实现的目标。 临床医生可以建议患者在早餐时提供低脂肪酸奶或强化植物牛奶,以及每周两次维生素D来源,如脂肪鱼。 对于早糖尿病和确诊缺乏者,试验6-12个月的综合补充(500-1 000毫克钙+1000-2000 IU维生素D),同时监测快取克糖和HbA1c,是一种合理的临床方法。

限制和未来研究方向

观察研究中的混淆因素

虽然流行病学数据很强,但观察研究不能充分确定因果关系。高收取钙和维生素D往往标志着总体的更健康的生活方式 — — 消费乳制品的人往往也更活跃,体重更轻,而且吃得更饱满,剩下的混杂可能会加剧明显的保护作用。尝试解决这一问题,但许多试验是短期的,或者使用的剂量不足。未来的试验应该根据基线营养状况进行分解,并审查大量、多样化的人群中的综合补充,并进行长期的后续研究。

最佳水平和时间

用于代谢健康的理想血清25(OH)D浓度仍然有争论,虽然防脊髓灰质炎需要30纳克/升以上水平,但最佳胰岛素敏感度可能需要50纳克/升以上水平,甚至75纳克/升以上水平。 同样,钙要求可能因维生素D状况和总体饮食模式而异。还有证据表明,补充的时机问题——用含脂肪的餐食取钙和维生素D可能会改善吸收。研究应澄清是否有临界效应,超过这一效应,更多的营养素不会带来额外好处甚至伤害。

与其他营养物的互动

钙和维生素D并不孤立地发挥作用。维生素K2、镁和锌在钙贩运和胰岛素分泌中起着辅助作用。 例如,缺乏镁会损害维生素D活化和胰岛素作用。 认为这些共生物可能比仅仅关注钙和维生素D更有效。 同样,维生素K2有助于将钙直接投入骨骼和牙齿,而不是软组织,从而可能解决高钙摄入量的动脉钙化问题。 未来的饮食策略应该倡导微量营养素谱而不是狭隘地关注两个。

结论

钙和维生素D远不止于骨营养素,它们是葡萄糖代谢、胰岛素分泌和胰岛素敏感性的有机作用者,它们通过强化吸收和共享细胞信号途径调解的协同关系表明,同时解决两种营养素的不足,可以提供减少2型糖尿病风险的切实而安全的战略。虽然观测研究和临床试验的现有证据支持这一方法,但需要更严格的综合补充试验,以确认效果的程度并界定最佳摄入量。同时,公共卫生倡议应鼓励提供足够钙和维生素D的饮食模式,特别是在老年、早糖尿病患者和受太阳照射有限的高危群体中。将营养素充足性纳入既定的糖尿病预防方案是一种低成本、低风险的副作用,可以切实地改善全球防治糖尿病流行病的斗争的结果。

进一步阅读时,请参看国家卫生研究所饮食补充处关于钙和维他明 D、CDC的糖尿病预防方案[]资源,以及食品营养成分的食品数据中心。