将维生素D状况与第一类糖尿病发展联系起来的新证据

越来越多的研究提醒人们注意维生素D不足与一型糖尿病(典型的自体免疫疾病)的发作之间的关系,这种疾病在童年或青春期时就出现。 虽然精确的触发因素仍在调查中,但流行病、遗传学和免疫学数据不断增长,支持了维他命D在调节免疫耐受性方面起着有意义的作用的观点。 对于有风险的个人和从事内分泌学和初级保健的临床医生来说,了解这种联系可以为早期筛查做法和超越常规管理的预防战略提供信息。

1型糖尿病(T1D)不仅仅是血糖调节的紊乱;它是一个复杂的自体免疫过程,身体自身的免疫系统有选择地摧毁胰腺中胰岛素生成的β细胞。一旦这些细胞有很大一部分丢失,终身胰岛素疗法就变得必要。然而,免疫系统为何在部分人体内逆胰腺而改变,而在其他个人则不是,这个问题几十年来一直难以解决。 维生素D由于在分子内酯和骨质密度中的作用而长期得到承认,因此它已在此方程式中成为潜在的环境调节器。 联系具有生理意义:维生素D受体在免疫细胞上得到表达,维生素D的积极代谢产物对内酯和适应性免疫力都有影响。

多项大规模观测研究表明,与那些具有足够水平的人群相比,循环水平为25-羟基维他明D的儿童和成年人的T1D发病率更高,在芬兰进行的一次里程碑式的出生组群研究发现,婴儿期接受维生素D补充剂的儿童在晚年患上一型糖尿病的风险接近80%,这些发现在其他人群中被复制,尽管不是统一的,但突出了严格干预试验的必要性。 然而,不同地理区域的联系和研究设计的一致性,使得维生素D作为一种可调性风险因素具有令人信服的理由。

了解维生素D:比骨干维生素更强

维生素D是一种脂肪溶解的溶血清类固醇,主要存在两种形式:维生素D2(ergocalciferol)从植物来源和强化食品中得到;维生素D3(cholecalciferol)在皮肤中被紫外线B辐射后被合成. 两种形式在肝脏中都经过羟基化生成25-羟基维他命D,循环代谢物用于评估维生素D状态,再在肾脏中进行第二次羟基化生成生物活性形态,1,25-二羟基维他命D.

维生素D的经典功能围绕肠道钙吸收,肾钙再吸收,骨矿化. 然而,维生素D受体几乎存在于体内的每一个组织中,包括T淋巴细胞,B淋巴细胞,腺细胞等免疫系统的细胞和宏phages. 这种广泛的分布促使人们调查维生素D的非骨骼活性,特别是在调节免疫反应中.

在自体免疫方面,维生素D似乎通过促进过敏免疫环境而产生调控影响,具体来说,1,25-二羟基维他明D可以抑制亲炎T型助发细胞1 (TH1)和TH17细胞的扩散,同时增强抗炎调控T细胞(Tregs)活性. 它还会影响腺细胞成熟,降低它们以引发自体免疫级联的方式呈现自体抗原的能力. 这些机制直接与T1D相关,因为效应细胞和调控T细胞之间的不平衡是疾病发展的一个标志.

D. 维生素D和缺乏症流行率的来源

大部分人的主要维生素D来源是在被太阳照射后进行皮质合成,然而,地理纬度、季节、皮肤色素、使用防晒霜以及室内所花时间等生活方式因素都影响到这种合成的效率。 在世界许多地方,特别是在冬季,紫外线B辐射不足以引发足够的维生素D生产,导致普遍缺乏。

饮食来源包括脂肪鱼(沙门、竹 ⁇ 、沙丁鱼 ) 、 鳕鱼肝油、蛋黄和蘑菇等暴露在紫外线下。 许多国家还强化了牛奶、橙汁等食品和以维生素D为原料的早餐。 尽管做出了这些努力,人口水平调查始终表明,很大一部分儿童和成年人没有达到内分泌学会定义的至少30纳克/毫升的推荐血清水平。 在某些人群中,如高纬度人群、皮肤更暗的人以及因医疗和文化原因避免被晒出太阳的人,缺血率可能超过50%。

儿童维生素D缺乏症的流行尤其令人担心,因为T1D常出现在儿童时期,早期生命可能是免疫规划的关键窗口,一些研究人员假设,过去几十年工业化国家T1D的发病率上升,部分原因可能是太阳暴露行为的变化、户外活性减少和饮食模式的改变,所有这些都导致维生素D的降低。

1型糖尿病:自动免疫过程

1型糖尿病是由自体活性免疫细胞对胰腺β细胞进行渐进,选择性地破坏而来. 2型糖尿病的特点是胰岛素抗药性,而T1D则因β细胞丧失而出现胰岛素的绝对缺乏. 疾病过程一般在临床症状出现前数月甚至数年才开始,其亲子相位的标志是存在自体抗胰岛素,谷氨酸脱羧酶(GAD),胰岛素瘤相关抗原2(IA-2)和锌通取8(ZnT8).

两种或两种以上自体抗体的存在表明,它们有发展到临床T1D的高度风险,而且个体之间的发展速度可能大相径庭。 遗传易感性在人类白细胞抗原(HLA)区域对染色体具有重要作用。 某些HLA的杂交型,如DR3-DQ2和DR4-DQ8,使风险大大增加,而其他的则具有保护性。 然而,光是遗传学无法解释T1D的发病率上升,或许多易遗传个体从未患上这种疾病。 这一差距强烈地涉及到环境触发器和调节器,其中维生素D缺乏症已变得突出。

第1类糖尿病的病理环境因素

除了维生素D之外,还调查了一系列环境因素,因为它们在T1D发作中的潜在作用。病毒感染,特别是Coxsackie B病毒等肠道病毒,在一些研究中风险增加。早期婴儿饮食,包括接触奶牛蛋白和脂肪的时间,也都经过了检查。受饮食、抗生素使用和分娩方式影响的古特微生物成分可能影响免疫发育和耐受性。压力,包括生理和心理压力,被提议为可加速基因预发者自发性免疫过程的调节因素。

维生素D与许多这些因素相交. 例如,维生素D会影响肠道微生的构成和肠道屏障的完整性,这可能影响微生物抗原的转移和口服耐受性的发展.它也具有直接的抗病毒性;足够的维生素D水平与呼吸道感染率较低有关,同样也会调和肠道病毒的免疫反应. 此外,维生素D状态会影响高血压区域内基因的表达,有可能改变自体免疫活性的门槛.

将维生素D与1型糖尿病联系起来的观察证据

维生素D缺乏与T1D的观测证据来自多种研究设计,包括生态、跨部门、案例控制和预期组群研究。 最最早和最有影响的观测是地理梯度:T1D发生率随纬度而增加,这一模式反映了纬度和紫外线B的反向关系。 距离赤道更远的国家,如芬兰、瑞典和加拿大,T1D的发生率居世界前列,而赤道附近的人口则显示的发生率则低得多。 尽管遗传祖先和社会经济因素等混淆因素可能有所贡献,但纬度梯度在数十年的数据中却非常一致。

芬兰的研究提供了一些最有力的个人证据。研究者分析了出生于1966年的10 000多名儿童的数据,并跟踪他们进入了年轻成人阶段。在出生第一年接受维生素D定期补充的儿童与没有接受补充的儿童相比,发育T1D的风险明显降低。在调整多种共变后,风险的降低仍在继续。 其后在北欧其他国家以及欧洲和北美部分地区的研究也普遍支持这些结论,尽管效果大小各不相同。

诊断和危险人群维生素D水平

多项研究测量了T1D诊断时儿童和成人的25-羟基维他明D水平,并将其与健康控制进行比较. 期刊上发表的一项元分析[ Diabetes Care发现,患有T1D的人的维生素D水平明显低于非糖尿病对应物,此外,维生素D水平较低的还和更多的自体抗体有关,并带有更活性的自体免疫破坏标记,如干扰性腺瘤和肿瘤坏死因子-α的浓度较高等.

预测性研究在出现自体抗体之前就测量了遗传风险儿童的维生素D水平,从而提供了更多的见解。 在TEDDY(青年糖尿病的环境决定因素)研究中,一个具有高危险HLA基因型的跨国儿童群体,研究人员观察到12个月大的维生素D水平较低,与在儿童期后期发展岛体自体免疫的风险增加有关。 对某些具有VDR基因多形态性的儿童来说,这种联系最为紧密,表明基因与环境的相互作用可以调节风险。

机械途径:维生素D如何影响自动免疫

了解维生素D在T1D中的保护作用的机械基础需要更仔细地研究免疫调节. 活性代谢物 1,25-二羟基维他明 D 作用为维生素D受体的通接剂,核受体起到转录因子的作用. VDR 结合后,会形成与回素X受体相接的异狄默,并结合到靶基因的促进区域维生素D反应元素上,从而调制出它们的转录.

对先天豁免的影响

在先天免疫系统内,维生素D能增强抗微生物肽类药物如克氏活体和去非氏活体的活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体

对适应性豁免的影响

在适应性免疫系统中,维生素D促进从亲炎反应转变,抑制天真T细胞分化为Th1和Th17子集,同时促进特瑞格的生成. Th1细胞产生干扰-伽玛,一种能激活宏观phages并促发炎症的细胞基,而Th17细胞产生干扰-leukin-17,这与自发性免疫疾病组织破坏有关. Tregs相对照,抑制了效应T细胞活性并保持免疫自体固化. 效应T细胞和特瑞格细胞之间的不平衡是T1D中一个一致的发现,维生素D似乎直接解决了这种不平衡.

维生素D也影响了B细胞功能,减少了自体抗体的产生并推广了B细胞的活化. 鉴于这个岛自体抗体是T1D的标志,这种效应可能有助于疾病预防. 此外,维生素D会影响HLA区域内基因的表达,有可能改变自体抗体对T细胞的表达并调整免疫活化的门槛.

遗传学: VDR 多态论

维生素D受体基因编码中的多态性与多群的T1D易感性有关,最常被研究的多态性包括FokI[BsmIApaI],TaqI]. 这些变体会影响VDR表达水平,蛋白质结构,并发出信号效率. 虽然个别研究有时产生相冲突的结果,但元分析表明某些VDR杂型在T1D风险中给予适度但统计上显著的增加. 例如FokI多态性性性性化在较短的VDR蛋白中产生,可能改变抄录活性,一些研究发现所有变体的载体具有较高的T1D风险,特别是在维生素D低等水平下.

维他命多态性和维生素D状态之间的互动可能比两个因素都更重要。 具有低效维他命变体的个人可能需要更高的维生素D水平,才能达到同样的免疫调节水平。 这一概念对个性化预防策略有影响:基因筛选可以确定哪些人能从积极的维生素D补充中得益最大。

干预的关键窗口:早期生活和普贝蒂

如果维生素D确实能抵御T1D,那么接触的时间可能很关键. 免疫系统在生命的头几年中会迅速发展,这一时期可能代表着一种“易感性窗口”,在这种窗口中,环境因素可以对免疫耐受性产生终生影响. 有几行证据支持了早生维生素D状态的重要性.

孕产妇维生素D和外生风险

妊娠期的孕产妇维生素D水平会影响胎儿免疫发育. 一些研究虽然不是全部,但发现怀孕期维生素D水平低的母亲所生的孩子发育T1D的风险较高. 确切的机制并不完全了解,但维生素D已知会跨越胎盘并会影响胎儿基因表达,包括涉及免疫调控的基因. 妊娠期的孕产妇补充被提议作为潜在的预防策略,但缺乏大规模的临床试验.

童年和幼年期

头一年的生命似乎特别重要,如前所述,芬兰群体研究发现婴儿婴儿开始补充时最强的保护效果,母乳喂养婴儿因母乳含维生素D含量较低,特别是母亲有缺陷,因此出现缺乏症的风险较高,许多国家的现行准则建议对所有母乳喂养婴儿补充维生素D,一些研究人员建议,为了实现最佳免疫保护,可能需要高于目前建议的剂量。

除了婴儿期之外,青春期的快速生长和免疫成熟期可能代表另一个关键窗口。 T1D的发病率在青春期的第二高,一些研究观察到,由于需求增加和生活方式改变,维生素D在青春期的含量下降,在此期间改善维生素D状况是否能够防止或推迟高危青少年的发病,这是一个有待进一步调查的未决问题。

临床影响和预防战略

维生素D缺乏症与T1D发作之间的联系对临床有直接的影响,特别是对遗传风险高的个人而言。 目前不建议对T1D发作风险进行全人群筛查,但可以通过研究协议或家庭测试确定T1D发作者和高危险HLA发作型儿童的亲属。 对于这些人来说,确保适当的维生素D状态是一种简单、低成本和低风险的干预,可以降低疾病风险。

目前关于维生素D摄入量的建议

所建议的维生素D膳食津贴按年龄、性别和生命阶段不同而异,对于1至18岁的儿童和青少年,医学研究所建议每天600个IU,对于12个月的婴儿,建议每天400个IU,但是,许多专家认为,这些水平不足以达到最佳免疫功能,儿童和青少年的每日摄入量可能增加,在1,000至2000个IU之间,可能有必要,特别是在有高缺损风险的人群中。

内分泌学会发布了临床实践指南,建议每天不超过2000个IU对于有缺陷风险的儿童和成人来说可能是安全有效的,重要的是要注意维生素D是可溶于脂肪并可在体内累积,因此摄入过多会导致毒性,但毒性很少,通常需要长时间摄取超过每天一万个IU的剂量,对于大多数个人来说,适度的补剂风险最小,特别是在定期测量25-羟基维他明D水平的指导下。

测试和监测

对于有自体免疫疾病或其他T1D风险因素的家庭史的儿童来说,定期(如每年)检查25-羟基维他明D水平是一种合理的临床做法,一般认为低于20纳克/毫升的水平不足,20-29纳克/毫升的水平被认为不足,大多数个人认为30纳克/毫升或以上水平足够,有些专家建议确定40-60纳克/毫升的水平,以达到最佳免疫功能,尽管这是一个活跃的辩论领域.

D. 增加维生素D的实用方法

可用多种战略改善维生素D状况,而且组合方法往往最为有效:

  • 安全太阳照射:在大面积皮肤上,每周暴露10-30分钟的中午阳光,视皮肤类型、纬度和季节而定。 含30或更高的SPF的日光屏能将维生素D合成减少90%以上,因此,在紫外线高峰时间之外偶尔出现无保护的照射,应当与皮肤癌风险相比权衡。
  • 饮食来源:包括沙门、竹鱼和沙丁鱼等脂肪鱼;鳕鱼肝油;牧地养鸡的蛋黄;紫外线暴露蘑菇。 强化食品如牛奶、酸奶、橙汁和早餐谷类可以促进摄入,但往往含有低于食品标签所示的数量。
  • 补充: 场外维生素D3补充剂广泛提供,吸收程度也很高,幼儿更喜欢倒药或可嚼药片,重要的是要使用维生素D3(cholecalciferol)而不是D2(ergocalciferol)来补充,因为D3在提高和保持血清水平方面更有效.
  • 监测:定期血液检测确保补充剂达到目标水平,并提供机会根据体重变化、季节性阳光照射和个人反应情况根据需要调整剂量。

证据和未来研究方向的差距

尽管观测证据很多,而且生物机制也合理,但若干重要问题仍未得到答案。 维他命D和T1D之间因果关系的最明确的方法将是在遗传风险儿童中大规模、随机、安慰剂控制地进行维生素D补充试验,将自动免疫或临床T1D作为主要终点。 这些试验在后勤方面具有挑战性和昂贵,但有几项试验正在进行之中或处于规划阶段。

审判设计方面的挑战

其中一个挑战是确定最佳剂量、时间和补充期。 如果保护效果取决于血清维生素D达到特定阈值或关键窗口期间的干预,那么使用该窗口过后启动的标准剂量的试验可能会产生虚假的负作用。 此外,维生素D作为多要素干预的一部分是最有效的,其中也包括其他营养物质,如蛋白-3脂肪酸、维生素A和锌,它们具有免疫性能。

VDR多态性的作用

未来的研究可能侧重于基因与环境的相互作用,利用基因筛选来确定免疫系统最依赖足够的维生素D来进行正常功能的个人。 在这类个人中,即使是中等程度的缺陷也可能使平衡转向自体免疫,而其他人则可能相对对维生素D状态不敏感。 这种个性化的方法可以最大限度地提高预防性干预的效果,同时将需要治疗的人数降到最低。

扩展到 T1D 以外

维生素D研究的影响范围从T1D延伸到其他自体免疫状况。 如果确认因果关系,可以探索类似的预防策略,治疗多发性硬化症、风湿性关节炎和自体免疫甲状腺疾病,这些疾病还显示出可用维生素D来调节的地理规律和免疫障碍。 了解共同途径可以导致广泛的公共卫生建议,减轻自体免疫疾病在人群中的负担。

结论

将维生素D缺乏症与一型糖尿病的发病联系起来的证据继续积累,借助流行病学模式、机械学研究和遗传分析。 尽管因果关系尚未得到确切证明,但关联的强度、生物学的可信度以及不同人群的调查结果的一致性都支持了这样一个结论:维持足够的维生素D状态是T1D预防的重要组成部分,特别是对于遗传风险较高的人群而言。 鉴于维生素D补充剂的成本低而安全性很好,通过合理阳光照射、饮食来源和补充剂的结合确保足够的摄入量,对于有关个人和家庭来说,是应对自体免疫疾病风险的审慎策略。 正在进行的研究澄清了最佳时机、剂量和目标人群,维生素D可以成为1型糖尿病和其他潜在自体免疫疾病状况预防药物的基石。