وقد أثبت معامل النمو في الخلايا الوبائية 21 (FGF21) هو هرمون الأيض الذي له آثار قوية على توازن الطاقة، وتركيب الغدد الصماء، ومرض الداء الرئوي المائي، الذي يمتد إلى عوامل الاضطرابات الوبائية في بداية العقد الأول، وعامل الاضطرابات الرئوية الوعية في النسيج الرئوي المحسن، وعامل النمو الرئوي الذي يُع به في بداية القرن الحادي والعشرين.

Understanding FGF21: Structure, Receptors, and Production

FGF21 هي بروتين حمض بلغ 181 ملم تنتمي إلى أسرة عامل نمو الألياف، ويشمل 22 فرداً من البشر، وما يفرق بين FGF21 هو افتقارها إلى نطاق مختلط للهيبارين، مما يتيح لها الفرار من التنحية في المصفوفة الخارجية والعمل المنهجي.

ويزيد إنتاج المواد الانشطارية الناتجة عن التدفق الحراري في عام 21 زيادة كبيرة في معدلات سرعة التكتل أو التجويع أو استجابة للتحديات الغذائية مثل نظام غذائي عالي الجودة، ويعود هذا التراكم إلى مستويات التكاثر في الدولة التي تُنتج عن التكاثر في الوقت الحاضر، حيث يُعاد تشكيل النسيج النووي التراكمي البالغ 24 عاماً، بما في ذلك النسيج النووي التراكمي التراكمي الحاد(21).

وبالإضافة إلى الكبد، ينتج الفلور 21 أيضاً في الأنسجة البيضاء والبنية، والبنكرياس، والعضلات الهيكلية، وفي السمنة والنوع 2، يصبح تركيزات الفينول الخماسي فلوريد الكبريت أكثر من ذي قبل بثلاثة أضعاف من مثيلها في الأفراد المصابين بالمرض، ويُعتقد أن هذا الارتفاع يمثل استجابة تعويضية للإجهاد الأيض، ولكنه يشير أيضاً إلى وجود مقاومة في النسيج(21).

FGF21 and Energy Homeostasis: Effects on Energy Expenditure and Lipid Metabolism

ومن بين أكثر الأعمال التي تُتخذ في إطار الاضطرابات في الفلور 21 قدرة على زيادة الإنفاق على الطاقة، ففي نماذج الحيوانات، تؤدي إدارة الفينول الخماسي الكلور إلى ارتفاع كبير في استهلاك الأوكسجين وإنتاج الحرارة، وهو أثر يُتوسط أساساً من خلال بنية الأنسجة الدهنية البيضاء، ويشير بني اللون إلى تحويل مركبات الإيديبوجين الأبيض المبعثرة إلى بيض أو برايتات تعبر عن الإنفاق غير المتجانس().

كما يشجع الاتحاد على تأكسد حمض الدهون في النسيج الكبدي والأديبي، ويُشير ارتفاع مستوى المادة 21 من الفلور إلى الكبد لزيادة السمية البدائية المستمدة من تذبذب الأنسجة الخبيثة، مما يؤدي إلى توليد أجسام الكيتا (السلفان الرئوي المسبب للسكري) (النسيج الوبائي المسبب للسكري)()

وعلاوة على ذلك، فإن FGF21 تؤثر على الاتجار بالشحوم من خلال تعزيز إزالة البروبوتينات ذات الكثافة المنخفضة جداً والحد من تركيب الكولسترول، وقد أظهرت الدراسات البشرية التي أجريت مع الأناوج FGF21 باستمرار تخفيضات في ثلاثي كليريدات وكولسترول العنقود، إلى جانب زيادات في كليسترول هولندية، والجمع بين زيادة نفقات الطاقة، وزيادة أكسيد الدهون(21)، وتحسين البوليتافد(21).

دور مؤسسة FGF21 في نظام نيرفوس المركزي

وقد يؤدي هذا التدفق إلى سد حاجز الدم، ويتصرف مباشرة في الدماغ، ولا سيما في المناطق التي تتخلل فيها معدلات الارتداد والتخلف، والتي تنطوي على توازن في الطاقة، بينما تؤدي الإدارة المركزية لتدفقات الطاقة الفلورية إلى قمع الاضطرابات النفسية، وتزيد من الإنفاق على الطاقة، غير أن الإجهاد الناجم عن ارتفاع معدلات الإصابة بالسكر في الفلور(21).

المفارقة في مقاومة الـ FGF21 في البدانة

وعلى الرغم من ارتفاع مستويات الفلور 21 في السمنة، فإن المنافع الأيضية المتوقعة كثيرا ما تُنكشف، وهذه الظاهرة، المعروفة بمقاومة FGF21، تعكس مقاومة الأنسولين الراسخة التي تُشاهد في النوع 2 من مرض السكري، وفي الدول المقاوم، لا تستجيب الأنسجة المستهدفة مثل الأنسجة الدهنية البيضاء والكبد استجابة كافية لـ FGF21، رغم ارتفاع التركيزات المسببة للإصابة بالاضطرابات(و).

الآليات المتعددة الأبعاد للمقاومة

ومن بين المساهمين الرئيسيين انخفاض التعبير عن النسيج البيتا - كلوتهو، حيث إن السائل المصاحب الملزم للمبادرة FGF21، وبدونه، لا يمكن أن يربط بفعالية بالمعاملات غير المؤثرة، وفي الفئران السمية والبشر، انخفضت مستويات التحلل الداخلي للإشارة إلى الفلور - 21.

(أ) إن التهاب الكبدي (FLT: 1) هو لاعب رئيسي آخر في مقاومة FGF21، وتتميز السمة بحالة من الإلتهاب المزمن المنخفض المستوى، مع عامل الورم النيجيري العالي (T-NF-A)، وتداخل الكيلوجين (6، وغير ذلك من أشكال الإجهاد الحاد 21.

وقد يكون لمقاومة FGF21 آثار هامة على العلاج، إذ إن مجرد رفع مستويات FGF21 إلى أبعد من ذلك بمكملات أو معالجة جينات قد يكون غير فعال إذا كانت الأنسجة المستهدفة غير مستجيبة، مما أدى إلى تطوير الأنابيب والتغيرات التي عززت القوة، والنصف الأطول من العمر، والقدرة على تجاوز آليات المقاومة، وقد أظهرت بعض النسخ المصممة كفاءة أكبر حتى في نماذج المقاومة الثابتة.

FGF21 and Glucose Metabolism: Implications for Diabetes

ويؤثر الفلور 21 تأثيراً عميقاً على النسيج الوبائي للغلوكوز، مما يجعله هدفاً واعداً لعلاج السكري، ويحسن الهرمون حساسية الأنسولين، ويحفز على استيعاب الغلوكوز في الأنسجة المحيطة، ويوقف إنتاج الغدد الصماء، ويتم توسط هذه الإجراءات من خلال الإشارة المنسقة في الكبد، والأنسجة الأدرية، والبنكرياس.

آثار على الكبد

وفي الكبد، يقوم الاتحاد الروسي لمكافحة الاضطرابات العقلية في الفول السوداني، بخفض تعبير الانزيمات الرئيسية مثل الفسفورينولبيربيكيا، وتلقيح الغدة الدهنية في الغدد الصماء، وتركيب الغدة الدهنية في الغدد الصماء (G6Pase)، ويُوسّط هذا التأثير جزئياً بتفعيل نماذج التراكم البيولوجي 1/2 والنماذج المخفض في المجرى المائي (CREB21).

وبالإضافة إلى ذلك، فإن FGF21 يخفض من البساتين الكبدية، التي كثيراً ما ترتبط بمقاومة الأنسولين ومرض الكبد غير السميني، حيث إن التجارب السريرية التي تنطوي على زيادة في الأوكسجينات الدهونية وانخفاض الدهون، قد أدت إلى تخفيف تراكم الدهون في الكبد - وهو عامل رئيسي لمقاومة الأنسولين الوبائيين.

آثار على قضية الأديبوز

(أ) إن النسيج الفلوري (GLUT4) يحفز على التقاط الغلوكوس في الأنسجة الأدرية عن طريق نقل غلوكوز من النوع 4 (GLUT4) إلى ميمبرا الخلية، وهذا التأثير مستقل عن الأنسولين، مما يجعل من FGF21 قيمة خاصة في حالات المقاومة الشديدة للسكر، وفي الأنسجة البيضاء، فإن FGF21 قد يوقف أيضاً مقاومة النسيج السائلي(21)

آثار على بانكرياس

وقد تُعبَّر عن مُستقبِلات الفلور 21 وفولاذها البيتا على خلايا الإسحاقيات المُخَلَّفة، بما في ذلك خلايا ألفا وبيتا، وفي الدراسات الحيوانية، يحمي هذا النسيج من الزهري الذي يسببه تسمم الغدد الصماء، ويُحدث ضغطاً على التركة الدهنية، ويحفز أيضاً على الارتداد في ظروف الفلورية

التطوير العلاجي: FGF21 Analogs in Clinical Trials

ونظراً لفوائده الاستقلابية الواسعة، تم تطوير واختبار عدة نماذج من طراز FGF21 في التجارب السريرية البشرية، وهي ترمي إلى تحسين مستوى الصيدلة - المغذي FGF21، أو نصف عمر قصير يتراوح بين ساعة و2 ساعة، وإلى تعزيز القدرة، وتشتمل معظم الأناجز على تعديلات مثل المفاهيم البكتري، أو التبخر بمجال مضاد للفيروسات، أو على بدائل حمضات الأمنسيينية.

Pegbelfermin (BMS —986036)

وكانت نتائج التلقيح الخافض للدبابات في المرحلة الثانية من الاختبارات غير القائمة على التهاب الكبد، والاختلالات الرئوي غير القائمة على التحلل التراكمي للغاز الفلوري، والنوع الثاني من الديثان، والعلامات الفوقية المخففة للثديين، والعلامات المحسنة للنسيج، والتحسينات ذات الوزن المنخفض

Efruxifermin (AKR‐001, formerly AMG 876)

وتُعدّ هذه البروتينات من طراز FGF21 التي طورتها شركة أكيرو العلاجية، وفي المرحلة الثانية (ب) من التجارب المتعلقة بشركة ناسه (مثل دراسة HARMONY)، حققت شركة أفروكسيفيرمين معدلات كبيرة من قرار شركة NASH دون زيادة سوء التليف، كما أنَّ هذه المرحلة من اختبارات الكبد HbA1c، ووزن الجسم.

دراسات أخرى في مجال التنمية

وهناك عدة علاجات أخرى قائمة على أساس FGF21 في مراحل سابقة. L-F22] (تؤدي إلى تحسين FGF21) من الـ (LG Chem) إلى ظهور وعود في نماذج الحيوانات. NNC01940499[FcuL:3]) هي عوامل طويلة الأجل للتحسينات في معامل التركيز FF21

التحديات والاتجاهات المستقبلية

وعلى الرغم من الوعد الذي قطعته على نفسها العلاجات القائمة على أساس FGF21، لا تزال هناك تحديات عديدة، أولاً، مقاومة FGF21 في السمنة - الأخرى بسبب انخفاض التعبير عن البيتاكلوتهو، أو الإلتهاب المزمن، أو الاستلام المضاد للحساسية - قد تحد من فعالية الأنابيب الفلورية الفاسدة في أكثر المرضى تعرضاً للإصابة بالمرض.

(أ) إن الآثار الجانبية [(FLT:1]) هي شاغل آخر، وأكثر الأحداث الضارة شيوعاً في التجارب السريرية هي الغازية (الناغية والإسهال والتقيؤ) التي هي عادة بسيطة ولكنها قد تؤثر على الامتثال، وبالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تسبب FGF21 تخفيضات في كثافة المعادن العظمية في النماذج الطبية، وإن لم يُلاحظ هذا التأثير بوضوح في بيانات السلامة الطويلة الأجل.

كما أن معظم الأناموس في إطار مبادرة FGF21 تتطلب حقناً فرعية أسبوعية، قد تكون أقل جاذبية للمرضى مقارنة بالأدوية الشفوية، كما أن تطوير نسخ أطول من نوعها أو تركيبات إيصالات شفوية (مثل استخدام البلازميدات ذات الاستقرار المعزز أو الناقلات النانوية) يمكن أن يحسن من التوافق والتقيد بها.

وتشمل الاتجاهات المستقبلية استكشاف العلاجات المركبة، ونظراً لأن الآليات التكميلية لمؤسسة FGF21 لمستقبلي شركة GLP1، وأخصائيي سيارات GIP، وشركة التهيازولينيديون، فإن الإدارة المشتركة قد تنتج آثاراً تآزرية على فقدان الوزن والتحكم في الجليد، وقد أظهرت الدراسات الأولية في مزيج من القوارض أن الجمع بين النتائج المتوقعة لمؤسسة FGF21 والخسائر في الوزن العالمي(1).

وبالإضافة إلى ذلك، فإن فهم ] إصدار لائحة محددة ] من إشارة FGF21 يمكن أن يتيح معالجة أكثر استهدافاً، فعلى سبيل المثال، فإن تعزيز إجراءات FGF21 في الدماغ دون التأثير على الأنسجة المحيطة قد يقلل من الشهية دون فقدان العظام، وبالمثل، فإن تطوير المغاوير المتحيزين الذين ينشطون على نحو تفضيلي بعض النماذج الفرعية لغاز فلوريد الغوغا متعدد الأطراف يمكن أن يفصل آثاراً مفيدة من غير من غير من جانبية.

وأخيراً، يجري التحقيق بنشاط في دور مؤسسة FGF21 في أمراض أخرى مثل أمراض القلب والأوعية الدموية المزمنة وأمراض الكبد غير الكحولية، وقد تؤدي خصائص الهرمون المضادة للتهاب الكبد والمضادات للسكان إلى توسيع نطاق فائدتها إلى ما وراء الاضطرابات الأيضية، ومن المرجح أن تشهد السنوات القادمة موجة من البيانات السريرية التي ستوضح الإمكانات والقيود الكاملة التي تنطوي عليها FG21.

خاتمة

وعلى الرغم من أن معامل النمو في الخلايا الفوقية 21 هو هرمون من الهرمونات المضبوطة التي تدمج توازن الطاقة، وتركيب الغدد الصماء، والداء الرئوي، وما زالت إجراءاته في الكبد، والأنسجة الدهنية، والسكري، والعقل يجعله جهازاً قوياً للغاية من أجهزة التكرير الرئوي، وفي حالات الإصابة بالسكري والنوع 2، فإن مقاومة التراكم الأحيائي (FFFFFF.