ارتباط در حال ظهور بین عفونت های ویروسی و دیابت autoimmune

برای دهه ها، محققان به دنبال درک اینکه چرا برخی افراد مبتلا به دیابت نوع 1 هستند در حالی که دیگران با پیشینه های ژنتیکی مشابه نقش روشنی دارند، در حالی که استعداد ژنتیکی نقش روشنی ایفا می کند، محرک های محیطی به نظر می رسد به همان اندازه مهم هستند.در میان قانع کننده ترین نامزدها محیط زیست عفونت های ویروسی هستند، به ویژه کسانی که توسط واردوویروس ها ایجاد شده اند، مطالعات اخیر اپیدیولوژی و مولکولی، شواهد افزایش یافته اند که عفونت های وارد شده و یا می توانند شروع به سرعت بخشیدن به درمان های پیشگیری از خود در این روش های پیشگیری از تولید کننده ی اولیه از خود در درمان های پیشگیری از آن کنند؛ و نه تنها درمان های پیشگیری از آن، بلکه روش های پیشگیری از آن، بلکه تنها درمان های پیشگیری از آن، درمان های پیشگیری از آن، درمان های پیشگیری از آن را در درمان های پیشگیری از آن، بلکه تنها درمان های پیشگیری از درمان های پیشگیری از آن، درمان های پیشگیری از درمان های پیشگیری از درمان های پیشگیری از آن را تغییر می دهد.

ویروس های Enterovirus چیست؟

Enteroviruses یک جنس بزرگ از ویروس های RNA متعلق به خانواده (FLT:0Picornaviridae هستند.آنها در میان شایع ترین پاتوژن های انسانی در سراسر جهان هستند، آلوده کردن یک میلیارد نفر در هر سال، به ویژه نوزادان و کودکان جوان، شامل ویروس های فلج اطفال، coxackiees و B، اما اخیرا شناسایی شده اند و ویروس های آلوده و D71.

اکثر عفونت های وارد شده به صورت غیر موضوعی هستند یا تنها علائم خفیفی مانند تب، ناهنجاری ها و ناراحتی تنفسی خفیف یا دستگاه گوارش را تولید می کنند، با این حال، برخی از انواع خاص می توانند باعث بیماری های جدی تر شوند، از جمله دست، پا و بیماری دهان، مننژیت ویروسی، بی هوازی، Pericarditis و حاد میکوئیدلین، زیرا این ویروس ها تقریباً در کودکان مبتلا به نوع خود هستند، تقریباً در معرض خطر ابتلا به آنها هستند.

Key Enterovirus Serotypes Implicated در دیابت

به نظر نمی رسد همه ی این ویروس ها به همان اندازه با دیابت نوع 1 مرتبط باشند، اکثر تحقیقات بر روی گروه coxsackievirus B، به ویژه CVB1، CVB4 و CVB5 متمرکز شده اند، این نوع از نمونه ها قوی ترین tropism برای بافت پانکراس را نشان می دهد و در پنکتا شناسایی شده است که تازه تشخیص داده شده است دیابت نوع 1، اما شواهد مربوط به ویروس های خاص است، اما همچنین شواهد مربوط به ویروس های خاص است.

دیابت نوع 1: یک بررسی مختصر

دیابت نوع 1 یک اختلال خود ایمنی است که با تخریب انتخابی سلول های بتا تولید کننده انسولین در جزایر لوزالمعده لانگرهان مشخص می شود، این تخریب منجر به کمبود انسولین مطلق می شود، که به طور معمول در کودکان یا نوجوانی بروز می کند، اگرچه موارد بالغ به طور فزاینده ای شناخته می شوند.

فرآیند خود ایمنی اغلب ماه ها تا سالها قبل از ظهور علائم بالینی آغاز می شود.در طول این مرحله پیش بالینی، autoantibodies در برابر انسولین، اسید گلوتامیک de کربوکسیتاز (GAD65)، آنتی ژن 2 مرتبط با انسولین (IA-2)، و حمل کننده روی 8 (ZnT8) در خون ظاهر می شود. حضور دو یا بیشتر از این نامزدها به شدت پیش بینی می کند که چه چیزی باعث بروز عفونت های بالینی می شود.

شواهد مرتبط با Enteroviruses به دیابت نوع 1

فرضیه ای که واردوویروس ها ممکن است باعث دیابت نوع 1 شوند، گزارش های اولیه از دهه 1960، کودکانی را توصیف کرد که به زودی پس از تجربه عفونت های coxsackievirus، دیابت را ایجاد کردند.

مطالعات اپیدمیولوژیک

مطالعات متعدد یک فرکانس بالاتر از عفونت های واردوویروس در کودکان که بعدا توسعه اتو آنتی بادی یا پیشرفت به دیابت نوع 1 بالینی در مقایسه با کنترل های همسان پیدا کرده اند، متاآنالیز بیش از 20 مطالعه موردی گزارش یک نسبت قابل توجه از نظر آماری از حدود 3 تا 4 برای عفونت واردوویروس در دیابت در مقایسه با افراد غیر دیابتی است که به ویژه هنگامی که عفونت های ایمنی اولیه رخ می دهد، و سیستم عامل بحرانی برای تحمل.

مطالعات گروهی آینده نگر مانند پیش بینی و پیشگیری از دیابت نوع 1 فنلاند (DIPP) و مطالعه تغذیه دیابت در جوان (DAISY)، کودکان را از دوران کودکی از طریق نوجوانی ردیابی کرده اند، این مطالعات نشان داد که عفونت های وارد شده در مدفوع یا نمونه های خون اغلب قبل از ظهور autoantidies autoantibodies توسط هفته ها به ماه ها پشتیبانی می کند.

تشخیص RNA ویروسی در بافت پانکراتاتیک

شاید مستقیم ترین شواهد از مطالعات بافت پانکراس به دست آمده از اهداکنندگان عضو با دیابت نوع 1 باشد، با استفاده از تکنیک های بسیار حساس مانند RT-PCR و در هیبریدی شدن در situ، چندین گروه تحقیقاتی RNA واردوویروس را در جزایر بیماران دیابتی با فرکانس های بسیار بالاتر از کنترل های غیر دیابتی شناسایی کرده اند. RNA ویروسی به سلول های بتای محلی، و حضور آن با نشانه های التهابی آلوده شده است.

اگرچه همه مطالعات نتایج مثبت به دست نیامده اند، اما الگوی کلی ثابت است: یک زیرمجموعه از بیماران دیابت نوع 1 شواهدی از پایداری درون پنکتا خود را نشان می دهد.این پایداری ممکن است یک پاسخ التهابی مزمن و کم درجه را ایجاد کند که به تدریج توده سلول بتا را از بین می برد.

مدل های حیوانی

تزریق سویه های حساس موش با برخی از coxsackievirus B serotypes می تواند یک سندرم مانند دیابت را ایجاد کند که توسط هیپرگلیسمی، insulitis و تخریب سلول بتا مشخص شده است، این مدل ها اجازه می دهد تا محققان به اهداف آنتی ژن و واکنش های مولکولی ناشی از autoimmunity ویروس، به طور مستقیم، تقلید کنند.

مکانیسم های آسیب پذیری سلول های بتا-Induced beta-Cell

چگونه ویروس ها دقیقا باعث یا سرعت بخشیدن به دیابت نوع 1 می شوند؟ پاسخ احتمالا شامل مکانیسم های متعدد و مرتبط است که بسته به سویه ویروسی، ژنتیک میزبان و زمان قرار گرفتن در معرض متفاوت است.

عفونت ویروسی مستقیم سلول های بتا

ویروس ها می توانند سلول های بتا انسانی را در داخل vitro و in vivo. ویروس از طریق گیرنده های خاص بر سطح سلول وارد شوند، به ویژه ویروس coxsackie و گیرنده آنتی ویروس (CAR) و عامل تخریب خودکار (DAF) به نظر می رسد که تکرار ویروس، باعث استرس سلولی، سنتز انسولین و در نهایت موارد پریشی، حتی اگر باعث آسیب رساندن به ویروس شود، می تواند باعث شود.

فعال سازی خودکار سلول های T Autoreactive

هنگامی که واردوویروس ها پانکراس را آلوده می کنند، التهاب باعث جذب سلول های ایمنی به سایت می شود. سلول های T فعال، ماکروفاژها و سلول های ⁇ ی، سیتوکین هایی مانند interferon-alpha و عامل نcrosis-alpha را آزاد می کنند، این محیط التهابی می تواند سلول های Tactive را فعال کند که قبلا این سلول های T را خاموش کرده بودند، سپس به شناسایی خود آنتی ویروس نیاز دارند و از طریق این مکانیسم های ضد ژن آسیب دیده نمی شود.

مولکولی Mimicry

مکانیسم خاص تر شامل متقابل بین پروتئین های ویروسی و autoantigens سلول بتا است.به عنوان مثال، پروتئین P2-C از coxsackievirus B به طور اشتباه پیوند توالی را با گلوتامات de Machase (GAD65)، یک آنتی ژن عمده در نوع 1 دیابت، سلول های T یا آنتی بادی های تولید شده در برابر پروتئین ویروسی ممکن است به اشتباه تشخیص GAD65 در سلول های بتا مشاهده، در مقایسه با شواهد انسانی و تقلید از آن، ادامه دارد.

· القاء Interferon و Autoimmunity

عفونت Enterovirus از سلول های بتا باعث ایجاد یک واکنش ایمنی قوی می شود، از جمله تولید نوع I interferons. در حالی که interferons برای دفاع ضد ویروسی ضروری است، آنها همچنین فعال سازی لنکوسیت های لنفاوی خودکار را ترویج می کنند و بیان مولکول های HLA را در سلول های بتا نشان می دهد.این افزایش بیان HLA سلول های بتا را بیشتر برای سلول های امضای سمی، افزایش می دهد که در معرض خطر از 1 سرطان پانکراس قرار دارند.

قابلیت های ژنتیکی و تعامل های ویروسی

همه کسانی که به ویروس وارد شده اند، دیابت نوع 1 را توسعه نمی دهند. پس زمینه ژنتیکی نقش مهمی در تعیین اینکه آیا عفونت ویروسی باعث تحریک autoimmunity می شود یا بدون نتیجه پاک می شود، قوی ترین عوامل خطر ژنتیکی در منطقه HLA، به ویژه HLA-DR3 و HLA-DR4 هاپلویپ ها، وجود دارد.این مولکول ها آنتی ژن ها برای سلول های T، و انواع خاص که ممکن است واکنش های موثر و یا واکنش های متقابل را ارائه دهند.

ژن های غیر HLA همچنین در ژن های درگیر در ایمنی ذاتی مانند کمک می کنند.[۲] (کدگذاری سنسور RNA ویروسی MDA5) و TLR3 [FLT5:5] (مانند اجازه می دهد تا پاسخ های ضد ویروس را به رسمیت دهد و آسیب های متعدد از طریق سیگنال، و آسیب رساندن به طور گسترده ای از طریق سیگنال، و آسیب رساندن به سیگنال های سیگنال های سیگنال های سیگنال های سیگنال، و آسیب رساندن به طور گسترده تر از طریق سیگنال، و آسیب های سیگنال های سیگنال های سیگنال های سیگنال، و آسیب های سیگنال های سیگنال، و یا پروتئینی که ممکن است.

مفاهیم پیشگیری و درمان

شواهد رو به رشد که واردوویروس ها را به دیابت نوع 1 پیوند می دهد، چندین راه امیدوار کننده برای مداخله باز می کند.اگر یک رابطه علی تایید شود، جلوگیری از عفونت ماشه می تواند به طور تئوری باعث کاهش میزان ابتلا به دیابت شود، حتی پیشگیری جزئی از آن می تواند مزایای سلامتی عمومی زیادی داشته باشد، با توجه به بار مادام العمر وابستگی به انسولین و عوارض مرتبط با دیابت.

واکسن های ضد ویروسی

واکسنی که تایپ های واردوویروس را به شدت با دیابت نوع 1 مرتبط می کند می تواند یک ابزار پیشگیرانه قدرتمند باشد. چندین واکسن کاندید برای coxsackievirus B در توسعه بالینی و اولیه قرار دارند. یک واکسن موثر باید چندین نوع اسید را پوشش دهد تا محافظت گسترده ای را ارائه دهد.

چالش ها باقی می مانند. FDA و دیگر سازمان های نظارتی نیاز به ایمنی قوی و اثربخشی داده ها دارند، از جمله شواهدی که واکسیناسیون به طور ناخواسته خطر بیماری خود ایمنی را افزایش نمی دهد، با این حال، سابقه واکسن فلج اطفال نشان می دهد که واکسیناسیون ویروس امکان پذیر است و می تواند به طور چشمگیری کاهش بار بیماری.

داروهای ضد ویروسی Therapies

برای کودکانی که قبلا در معرض یک ویروس وارد شده اند و نشانه های اولیه از autoimmunity بودن let را نشان می دهند، داروهای ضد ویروسی ممکن است به حفظ عملکرد سلول بتا کمک کنند، اما هنوز هیچ یک از داروهای ضد ویروسی مانند مهار کننده های آلوده کننده های خودکار (به عنوان مثال، pleconaril) و مهار کننده های پروتی تحت تحقیقات هستند، اگرچه هیچ یک از قبل از اینکه در روند درمان مداوم خود ویروسی متوقف شود، تأیید نشده است.

آزمایش های بالینی یک عامل ضد ویروسی در افراد در معرض خطر بالا برای دیابت نوع 1 در مراحل اولیه قرار دارند، چنین مطالعات نیاز به نظارت دقیق وضعیت autoantibody، نشانگرهای متابولیک و نتایج بالینی در طول سال های پیگیری دارند و آنها را به چالش کشیدن لجستیک اما ضروری می کند.

رویکردهای تنظیم کننده Immune-Modulation

یک استراتژی جایگزین یا مکمل شامل تنظیم پاسخ ایمنی برای جلوگیری از autoimmunity ناشی از ویروس بدون به خطر انداختن ایمنی ضد ویروسی است، به عنوان مثال، مسدود کردن نوع I interferon سیگنال سیگنال یا مهار مسیرهای خاص التهابی ممکن است خطر تخریب سلول های بتا را کاهش دهد در حالی که هنوز اجازه می دهد تا ترخیص ویروسی، از جمله teplizumab (آنتی-CD3)، تاخیر در درمان های ضد ایمنی بالا، به جای این درمان های کاهش می دهد.

یک رویکرد ترکیبی شامل درمان ضد ویروسی به علاوه تنظیم ایمنی می تواند به طور خاص موثر باشد، پرداختن به هر دو محرک تحریک کننده و آبشار autoimmune پایین جریان.

مسیر های تحقیقاتی آینده

سوالات مهم باقی مانده بی پاسخ است، کدام نوع واردوویروس بیشتر بیماری زا هستند؟ آیا زمان عفونت نسبت به سن و سایر موارد مربوط به محیط زیست مهم است؟ آیا برخی از کودکان به طور ژنتیکی مستعد ابتلا به عفونت های مداوم واردوویروس هستند و می توانیم آنها را قبل از رشد autoimmunity شناسایی کنیم؟ مطالعات آینده نگر در مقیاس بزرگ با روش های مکرر ویروسی و تشخیص مولکولی مورد نیاز برای روشن کردن این مسائل است.

CDC اطلاعات دقیق در مورد انتقال ویروس و بار بیماری را فراهم می کند درک اکولوژی این ویروس ها در جمعیت های مختلف کمک خواهد کرد تا استراتژی های پیشگیری را اصلاح کند.

پیشرفت در شبکه های اهدا کننده عضو باعث شده است بافت پانکراس به راحتی برای تحقیق در دسترس باشد. [] ابتکارات همکاری مانند شبکه برای دانرهای بدن پانکراتاتیک با دیابت (nPOD) نمونه های ارزشمندی برای مطالعه نقش ویروس در پاتوژن دیابت ایجاد کرده اند. A بررسی جامع منتشر شده در شکاف های [F:1ML] [F:2] [F]

توسعه واکسن انسان یک اولویت بالا است.[۱۰] سه گانه بالینی چند مطالعه مداوم در مورد عوامل ضد ویروسی و واکسن برای بیماری های واردوویروس را فهرست می کند. [۱۰] به عنوان این پیشرفت کارآزمایی ها، محققان امیدوارند که یافته ها را به عمل بالینی ترجمه کنند.

موسسه ملی دیابت و بیماری های گوارشی و کلیوی (NIDDK) زمینه ای کامل در مورد نوع 1 دیابت پاتوفیزیولوژی و اولویت های تحقیقاتی فراهم می کند. ادغام virology با ایمونولوژی و ژنتیک برای باز کردن پیچیدگی های علت این بیماری ضروری خواهد بود.

نتیجه گیری

رابطه بین واردوویروس ها و دیابت نوع 1 نشان دهنده یکی از امیدوار کننده ترین سرنخ ها در درک محرک های زیست محیطی بیماری خود ایمنی است. شواهد جمع آوری از اپیدمیولوژی، پاتولوژی، زیست شناسی مولکولی و مدل های حیوانی از فرضیه ای که عفونت های داخل ویروس، به ویژه coxsackievirus Bserotypes، می تواند شروع یا تسریع تخریب ژنتیکی در مکانیسم های متعدد، که به طور مستقیم از جمله مسمومیت با آسیب رساندن به طور مستقیم، کمک می کنند.

اگر نقش علت واردوویروس ها تایید شود، پیامدهای بهداشت عمومی قابل توجه است.یک واکسن ایمن و موثر که در اوایل زندگی تجویز می شود می تواند از بخش خاصی از موارد دیابت نوع 1 جلوگیری کند، در حالی که درمان های ضد ویروسی و داروهای تنظیم ایمنی ممکن است پیشرفت در کسانی که قبلا autoimmunity را توسعه داده اند، ادامه سرمایه گذاری تحقیقات، شبکه های اشتراک گذاری بافت مشارکتی، و کارآزمایی های بالینی به خوبی طراحی شده برای ترجمه این دیدگاه های ضروری برای بیماران.

پایه شواهد به اندازه کافی قوی است تا اقدامات فوری را تضمین کند. مسیر پیش رو نیاز به تلاش چند رشته ای برای متحد کردن زیست شناسان، ایمونوشناسان، اندئورینولوژیست ها و اپیدمیولوژیست ها در یک ماموریت مشترک برای کاهش بار این بیماری چالش برانگیز دارد.