Vanadium Compounds and their potential for Glycemic control

Vanadium הוא מתכת מעבר עקבות שנמשכה תשומת לב מדעית גוברת לתפקיד הפוטנציאלי שלה בניהול רמות גלוקוז בדם. בעוד לא טיפול הזרם המרכזי, החוקרים חקרו כיצד תרכובות וניל - אורגניות ולא אורגניות המכילות אלמנט זה - יכול להציע מסלולים חדשים עבור תרכובות סוכרת, הפרעה מטבולית כרונית מאופיינת על ידי היפרגליקמיה.

מה זה Vanadium Compounds?

Vanadium הוא מתכת קשיחה, כסף- ⁇ נמצא בכדור הארץ & #8217;s קרום ובמינרלים מסוימים, שמן גולמי, וכמה מזונות. במערכות ביולוגיות, וניל קיים בעיקר במדינות +4 ו +5 חמצון, ויצר תרכובות שונות.Vadium הם חומרים כימיים שבהם אטומי וניל הם מחוברים לאלמנטים אחרים כגון חמצן, חנקן, חנקן, או פחמן, תרכובות, כגון אסטרוגן) תרכובות כימיות (Oolate) אשר נועדו כדי להפחית את רמות אלקטרוסוליום (Otraolate) הם חומרים כימיים כגון: אסטרוגן).

תרכובות וניל אינן בשפע באופן טבעי בתזונה האנושית, אך כמויות עקבות הן קיימות במזונות כמו פטריות, דג קליפ, parsley, ופלפל שחור.הצריכה היומית האופיינית של מזון היא רק 10 עד 30 מיקרוגרם, הרבה מתחת לרמות המשמשות בטיפולים בסוכרת ניסיונית.האינטרס הטיפולי ב- vanadium חוזר בסוף המאה ה-19, כאשר צוין לראשונה כי וניל יכול להוריד סוכרים סוכרתיים, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לא להאיץ את ההשפעות השליליות של סוכרת, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, עם תרופות נוגדות סוכרת לא הפחתת השפעות שליליות, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, עם סוכרת הפחתת תרופות סוכרתיות סוכרת מורכבות, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, עם סוכרת מורכבת, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן,

ה- Global Burden of Diabetes

סוכרת משפיעה על כ-537 מיליון מבוגרים ברחבי העולם, על פי הפדרציה הבינלאומית לסוכרת, ומספר זה צפוי לעלות ל-643 מיליון עד 2030 ו-783 מיליון עד 2045.המחלה היא גורם מוביל לעיוורון, כשל כליות, התקפי לב, שבץ, ולהפחית את רמות הסוכרת של אינסולין - סוג 2 עבור כ -90% מהמקרים, והוא לעתים קרובות קשור להתנגדות לאינסולין, שבו תאים לא מגיבים להפרעות טיפול תרופתיות רבות, כולל רמות טיפול תרופתיות מספיקות אינסולין.

איך ואן נתרן עובד?

תרכובות וניל להפעיל את ההשפעות שלהם על חילוף החומרים גלוקוז באמצעות כמה מנגנונים חופפים.הנתיב העיקרי כרוך שיפור של אינסולין אות. Vanadium הוא האמין לעכב חלבון צמיגיםrosine phosphatases (PTPs), במיוחד PTP1B, שהוא הרגולטור שלילי של קולטן אינסולין ו-LGtake לתוך ⁇ t C. על ידי חסימת PTP1B, ו- phosphorsphorstrastras של מצב של אינסולין זה, ובכך להגביר את רמת הסוכר (acontras) כדי למנוע את רמת הסוכרת 4KD.

בנוסף להשפעות שלה על אינסולין אותות, וניל עשוי להפעיל ישירות kinases מסוימים מעורבים חילוף החומרים גלוקוז, כולל AMP-מופע חלבון kinase (AMPK), הרגולטור של אנרגיה homeostasis. AMPK פועל מקדם גלוקוז עלייה וחמצן חומצה שומן תוך שמירה על גלוקוז קשיחות לטווח ארוך.

מנגנון מסקרן נוסף הוא וניל ו-#8217; היכולת לחקות אינסולין באופן עצמאי מהקולטן אינסולין. במערכות ללא תאים ובקווי תאים, ונדרטה (מצב החמצן +5) יכולה להפעיל את קולטן האינסולין אינסולין ישירות, עקיפה את הצורך אינסולין.

באופן קולקטיבי, מנגנונים אלה מציעים כי תרכובות וניל יכול להיות מועיל הן סוכרת מסוג 1 והן סוג 2.בסוג 2, ההשפעה המחישה על פעולת אינסולין מטפל פגם הליבה של התנגדות אינסולין.בטיפוס 1, הפעילות אינסולין-imetic יכול להפחית באופן תיאורטי את כמות האינסולין האקסוגנית הנדרשת, אם כי פוטנציאל זה הוא פחות מפותח במחקר קליני.

סוגים של Vanadium Compounds

החוקרים בחנו מגוון של תרכובות וניל בהגדרות קליניות ומרפאותיות.כאן סקירה של הסוגים הבולטים ביותר:

  • (FLT:0Vanadyl sulfate (VOSO4)FLT) 1 ו-#8211; תרכובת אנדרויום האוורגנית הנפוצה ביותר בשימוש במחקרים אנושיים.הוא מכיל וניליום במצב החמצן +4 והוא יציב יחסית. Vanadyl sulfate הוערך במספר ניסויים קליניים קטנים עבור סוכרת מסוג 2, עם שיפורים צנועים בגלוקוזמה ורגישות אוראליות הוא מינונים גבוהים יותר.
  • (FLT:0) סויום פגשוונדאטה (NaVO3)veFLT:1 ו-#8211; מלח וונדטה אורגני במדינת החמצן +5.It is more Power than vanadyl ב- ASsays מסוימים, אך גם יותר רעיל לשימוש קליני היה מוגבל על ידי חוסר סובלנות גססטרותרפיה ודאגות לגבי מתח oxidative.
  • (FLT:0Bis(maltolato)oxovanadium (IV) (BMOV) veFLT:1 & #8211; ציון אורגני שבו וניל הוא מחויב לממאטול, משפר טעם טבעי המתרחש. BMOV שיפר ספיגה אוראלי וצמצם את השפעות צד העיכול בהשוואה ל- vanadium sulfate.
  • (FLT:0)Bis(theylmaltolato)oxovanadium (IV) (BEOV))FLT:1 – נגזרת של BMOV עם ethylmaltol, המציעה שיפורים נוספים ב lipophilicity ובזמינות ביולוגית.BeOV כבר אחד ממכלולי ה-V הנראים המלומדים ביותר במחקר קליני, עם שלב ו- ICO II, מעיד על תוצאות חיוביות.
  • (FLT:0) מורכבים אורגניים אחרים (FLT:1 ו-#8211; החוקרים ממשיכים לפתח קומפלקסים חדשים של וניל עם רצועות כגון picolinates, dipicolinates, כורכואידים, ופאלואידים. אלה נועדו לשפר את מיקוד רקמות, להפחית רעילות ולשפר את הטיפוליות בes.

הבחירה של הligand היא קריטית כי היא משפיעה על המתחם & #8217; ספיגת, הפצה, חילוף החומרים, ו- גילוח אורגני מציעים בדרך כלל זמינות ביולוגית טובה יותר וחלון טיפולי רחב יותר מאשר מלחים אורגניים, מה שהופך אותם להתמקד של רוב מאמצי הפיתוח הנוכחיים.

תוצאות מחקר

הבסיס לתרכובות של וניליום בשליטה גלייקמית משתרע על עשרות שנים של בניסויים vitro, מחקרים בבעלי חיים ומספר מוגבל של ניסויים קליניים בבני אדם.

מחקרים בבעלי חיים

עשרות מחקרים במודלים של סוכרת מסוג 1 וסוג 2 הראו כי תרכובות וניל יכולות להוריד רמות גלוקוז בדם, לשפר את הרגישות אינסולין, ולצמצם את ה- triglyceride וריכוזי כולסטרול. לדוגמה, חולדות סוכרתיות המושרה סטרפטוזוטוצין מטופלות עם נזלת sulfate או BMOV הראו ירידה משמעותית בגלוקוז, לעתים קרובות מתקרב, ללא גרימת hypoglycicogenic, כמו תרכובות שומן ודגמי סוכרת, כמו סכיזופרניה, כמו תרכובות סוכרת.

מעבר לשליטת גלוקוז, מחקרים בבעלי חיים תיעדו גם השפעות מועילות על סיבוכים סוכרתיים.טיפול ונויום נקשר עם סמנים מתח oxidative מופחת, שימור של מסה בטא-תא הלבלב, ושיפורים בתפקוד הנדיר. חלק המחקרים דיווחו על ריפוי הפצעים מוגברת וכאב נוירופתי מופחת בבעלי חיים סוכרתיים. אלה הטבות זיכוי מדגישות את הפוטנציאל של וניל לטיפול בתופעות לוואי מרובות של סוכרת.

עם זאת, מחקרים בבעלי חיים חושפים גם רעילות תלויה במינון, במיוחד בכליות ובכבד, כמו גם מצוקה העיכול.מדד הטיפולי ו-#8212; היחס בין מינון מועיל ו רעיל ו-#8212; הוא צר עבור תרכובות וניל רבות, ניכוי אופטימיזציה של מינון זהיר. chelate אורגני כגון BMO ו-BeOV הראו חלונות טיפוליים רחבים יותר מאשר מלחים אורגניים, ולכן הם מעדיפים פיתוח קליני.

ניסויים קליניים בבני אדם

מחקר אנושי על תרכובות וניל נשאר בשלב מוקדם, עם רוב המחקרים הכוללים גדלים מדגם קטן ומשך קצר. הניסויים הקליניים הראשונים בשנות ה-90 השתמשו בונדרל sulfate בחולים עם סוכרת מסוג 2. פרוטוקול טיפוסי המעורב במינונים אוראליים של 50 עד 150 מ"ג ליום עבור עד ארבעה שבועות. תוצאות היו צנועות: כמה חולים חוו ירידה של 10-20% בגלוקוז ובסבירות אינסולין, אבל תופעות לוואי מתוחכמות (הואה), אבל שיעורי גססטרופה) היו נפוצים (דנציה) היו קשים עד ארבעה שבועות.

ניסויים אחרונים יותר בחנו תרכובות אנדרויום אורגניות עם סובלנות טובה יותר.שלב II מחקר של BEOV בסוג 2 חולי סוכרת הראו כי מינון עד 60 מ"ג ליום במשך 12 שבועות היו בדרך כלל נסבלים ויצרו פחתות משמעותיות סטטיסטית בגלוקוז צום ו hemoglobin A1c (HbA1c) בהשוואה לפלסבו.

ניסוי קטן נוסף חקר את ההשפעות של BMOV ב- אינסולין-resistant אבל לא-diabetic אנשים, מציאת שיפורים בשיעורי גלוקוז במהלך clamps hyperinsuline-euglycemic. התוצאות האלה מצביעות על כך שתרכובות וניל עשויות להיות יעילות כמו אינסולין רגיש אפילו לפני סוכרת מתפתחת, פתיחת תפקיד פוטנציאלי במניעה.

למרות אותות מעודדים אלה, בסיס הראיות האנושי נשאר מוגבל.לא בקנה מידה גדול, ניסויים מבוקרים רב-מרכזיים, אקראיים מבוקרים הושלמו, ואת משך הטיפול הארוך ביותר במחקר שפורסם הוא רק כמה חודשים. נתונים לטווח ארוך כמעט נעדרים.

עבור סקירה מקיפה של ניסויים קליניים, הקוראים יכולים להתייחס ל-FLT:0 [PubMed DatabaseBuildFLT:1, אשר קטלוגים שפורסמו מחקרים על תרכובות וניל ומידע נוסף על בטיחות ותקנות של תרכובות חקירה ניתן למצוא דרך ה-FLT:2U.S מזון ו-FDA AdministrationFreaLT 3:2U.

יתרונות ואתגרים

היתרונות הפוטנציאליים של תרכובות וניליום לשליטה גלייקמית הם משמעותיים, אבל הם חייבים לשקול נגד אתגרים משמעותיים באותה מידה.

יתרונות

  • (FLT:0) ,Insulin-mimetic ו-ensitizing פעולות:Fillo:1; תרכובות Vanadium יכולים גם לחקות אינסולין ולשפר את הגוף & #8217; אינסולין משל עצמו, מציע מנגנון כפול שעשוי להועיל לחולים עם התנגדות אינסולין או מחסור אינסולין.
  • (FLT:0) ניהול אורל: 1 ; רוב תרכובות וניל יעילות כאשר נלקחים או באופן כללי, הימנעות מהצורך זריקות.זהו יתרון נוח גדול לחולים, במיוחד אלה עם סוכרת מסוג 2 אשר עשויים לא לדרוש אינסולין בלתי ניתן להזרקת.
  • (FLT:0)פונטני לטיפול נספח: אנדרל 1) ניתן להשתמש בתרכובות Vanadium לצד סוכנים אוראליים קיימים או אינסולין, המאפשרים הפחתה של מינון ושיפור שליטה גליקוליקמית הכוללת ללא סיכון hypoglycemia גדל.
  • (FLT:0)Broad מטבולית הטבות: 1FLT:1 ראיות קליניות מצביעות על כך שתרכובות וניל עשויים לשפר פרופילים ליומנים, להפחית את הלחץ החמצן ולהגן מפני סיבוכים סוכרתיים, לא רק גלוקוז נמוך יותר.
  • (FLT:0)העלות של סינתזת: אנדרל 1 ; ונדיום הוא בשפע וזול יחסית, כך עלויות הייצור עבור תרופות המבוססות על וניל יכול להיות נמוך, סיוע נגישות בהגדרות קוד נמוך.

אתגרים

  • (FLT:0) לרכיבות ותופעות לוואי:FLT:1 במינונים טיפוליים, תרכובות וניל יכול לגרום למתחת קיבה (nausea, שלשולים, כאב בטן), אשר מגבילה את הדבקות החולה.במינונים גבוהים יותר, רעילות רצינית יותר המשפיעה על הכליות, הכבד, מערכת העצבים הצרה היא המחסום העיקרי לשימוש קליני.
  • (FLT:0) זמינות ביולוגית: ההרחבה 1 (Variable bioavailability: 1) ספיגה של תרכובות וניל מן המעי היא משתנה ועצמאית מינון, מה שהופך את עקבית אינטראקציות מזון והבדלים בודדים במיקרוביוטה עשוי עוד לסבך את הרוקחנים.
  • (FLT:0) צבירת תפוקה:0; nbsp; ונדיום 1 יכול לצבור עצמות, כליות ורקמות אחרות לאורך זמן, העלאת חששות לגבי רעילות ארוכת טווח.הבהבה של וניל היא איטית, והצטברות כרונית עלולה להוביל לתופעות לוואי בלתי צפויות.
  • (FLT:0) העברת נתוני יעילות האדם: FLT:1 בעוד נתונים בבעלי חיים חזקים, ניסויים בבני אדם הראו רק יעילות צנועה, ובסיס הראיות קטן מדי מכדי להסיק מסקנות מוחלטות על תועלת קלינית.
  • (FLT:0) ,regulatory hurdles: FIRLT:1 ; תרכובת No vanadium עדיין קיבלה אישור רגולטורי לטיפול בסוכרת בכל מקום בעולם.הדרך לאישור דורשת בדיקות קליניות ו קליניות נרחבות כדי להפגין בטיחות ויעילות, אשר יקר וזמני.

אופטימיזציה של טופס המינון ושיטת המשלוח היא קריטית לצמצום הסיכונים תוך שמירה על היתרונות הטיפוליים.התקדמות בנוסחאות מדע, כגון encapsulation ב liposomes או חלקיקים פולימרים, עשוי לעזור להפחית גירוי העיכול ולשפר אסטרטגיות ביו-זמינות. Proתרופות הדורשות הפעלה zymatic בגוף יכול גם להפחית את הרעילות המערכתית.

בטיחות ושקיפות

פרופיל הבטיחות של תרכובות וניל הוא ככל הנראה הגורם החשוב ביותר לקבוע את עתידם בטיפול בסוכרת. Vanadium מסווג כמו מתכת כבדה, וכמו מתכות רבות, זה יכול להיות רעיל ברמות חשיפה גבוהות. חשיפה לכיבוש לאבק וניליום נקשר עם גירוי נשימתי, דלקת ריאות, ותסמינים נוירולוגיים.

בניסויים קליניים, תופעות הלוואי הנפוצות ביותר הן גסטרול: בחילה, צואה רופפת, שלשולים, התכווצויות בטן, ואובדן תיאבון. תופעות הלוואי הללו תלויות במינון ולעתים קרובות מופחתות עם המשך השימוש או המינון.בכמה מחקרים, עד 30-50% מהמשתתפים חוו סימפטומים גסטרון משמעותיים, מה שמוביל להפסקת השימוש של כ -10-20% מהמקרים.

מעבר למערכת העיכול, חששות במרכז הכליות והכבד. Vanadium הוא בעיקר מפוספס דרך הכליות, ומינונים גבוהים יכולים לגרום לפציעה כליתית, המוביל לחלבוןuria ו סרום גבוה קריאטין. במחקרים בבעלי חיים, כרוניים עתון גבוה וחשיפה הכליה גרם לעלייה בכבד, הסתננות שומן, ו transaminaes אנושי על נתונים חוזרים על נתונים חוזרים ואפקטים של 12 שבועות קצרים, אך הם בדרך כלל לא נמצאו שינויים משמעותיים בכבדים בכבדים נמוכים יותר, אך הם לעתים קרובות יותר, אך הם ללא שינוי משמעותי של נתונים בכבדים בשלב השני של זמן קצר יותר.

רעילות פוטנציאלית אחרות כוללות מתח חמצון, כפי וניל יכול ליצור מינים חמצן תגובתיים בתנאים מסוימים. Paradoxly, תרכובות וניליום גם להציג תכונות נוגדות חמצון בהקשרים מסוימים, כך ההשפעה נטו על איזון חמצון תלויה במינון, משך, וסביבת תאית.סיכון של סרטן המעי הגס הוא גם דאגה תיאורטית, כמו כמה תרכובות מתכת הם רעילים.

בהתחשב בדאגות בטיחות אלה, הפיתוח של טיפולים מבוססי סוכרת מבוסס וניל התמקד בתרכובות עם אינדקס טיפולי רחב ואסטרטגיות למזער חשיפה מערכתית. מסירה ממוקדת לרקמות רגישות לאינסולין (liver, שרירים, adipose) באמצעות ננוכרים יכול להפחית את המינון הנדרש תוך הגבלת הצטברות באיברים פגיעים כמו הכליות.ה הבינלאומית מספקת מידע נוסף על תקני ניהול סוכרת גלובלית ועל החשיבות של טיפולים בטוחים, נגישים ב-www.Fidf: 1.org.

כיוונים עתידיים

העתיד של תרכובות וניליום לשליטה גליקוליקמית תלוי בתגברות על האתגרים הרעילים והיעילות שמנעו את התקדמותם.יש כמה דרכים מבטיחות.

Nanoטכנולוגיה ומשלוח ממוקד

ננו-חלקיק נושאות, כולל לימפודס, חלקיקים פולימרים, ומסגרות אורגניות מתכת, יכולים לבודד תרכובות וניל כדי להגן עליהם מפני השפלה במערכת העיכול, לשפר את ספיגה, ולשחרר אותם ברקמות מטרה. מחקרים בחולדות סוכרת הראו כי nanoparticles מוגדלים יכול להשיג שליטה גסטרולטיבית טובה יותר במינונים נמוכים יותר מאשר ניקוטין המיוצרים עם אפקטים פוליקוליים פחות.

שילוב האנסים

תרכובות וניל אינן צפויות לשמש מונותרפיה בעתיד הקרוב, אבל הן יכולות להיות משולבות עם תרופות אנטי-דיאביות קיימות כדי להשיג תוספת או תופעות סינרגיות. מחקרים קליניים בחנו שילובים עם metformin, thiazolidinediones, ו dipeptidyl peptidyl peptidase-4, עם כמה מראה יעילות מוגברת.

אופטימיזציה של

כימאים מדיצ'לי ממשיכים לעצב ולסנתז מתחמים חדשים עם תכונות פרמקולוגיות משופרות.המטרה היא למקסם את פעילות האינסולין-imetic ורגישות תוך צמצום הרעילות. Ligands כי הם אנדוגניים או בדרך כלל מוכרים כמו בטוח (למשל, חומצות אמינו, ויטמינים, נוגדי חמצון תזונתיים) נחקרים.

מחקרים ארוכי טווח בטיחות

לפני כל תרכובת וניל יכול להיות מאושר לשימוש כרוני סוכרת, מחקרים בטיחות לטווח ארוך בבני אדם הם חיוניים.מחקרים אלה חייבים להעריך את תפקוד הכליות והכבד במשך שנים, לא שבועות, ולא להעריך סיכונים של הצטברות, גנוטוקיות, וסרטן.העיצוב של מחקרים כאלה הוא מאתגר כי תרכובות וניל עדיין לא אושרו, מה שהופך את ההשקעה בקנה מידה גדול לא בטוח.

גישה לרפואה אישית

לא כל מי עם סוכרת יכול להגיב באותה מידה לתרכובות וניל.פולימורפיזם גנטי בחלבונים של תחבורה מתכת, אינסולין אות של רכיבי מסלול, או אנזימים detoxification יכולים להשפיע על יעילות ו רעילות. מחקר עתידי צריך לחקור גורמים הצטברות רוקמקוגנימית לזהות אנשים סבירים ביותר ליהנות מטיפול וניליום, המאפשר גישה אישית הממקסימה את יחס הסיכון-תועלת.

עבור עדכונים על ניסויים קליניים שוטפים הקשורים תרכובות וניל, ה-FLT:0 (ClinicalTrials.govcioFLT:1 הוא משאב סמכותי.

מסקנה

תרכובות וניל מייצגות תוספת מרתקת ובעלת ערך עבור אנתרמיריום הטיפולי לסוכרת.היכולת שלהם לחקות ולשפר את פעולת האינסולין באמצעות מנגנונים מרובים מבחין אותם מסוכנים קיימים ומציעה תקווה לחולים אשר נאבקים עם שליטה גליקולמית.ראיות קליניות חזקות, המדגימות השפעות עקביות של גלוקוז והטבות ימיות בסיבוכים סוכרתיים מוקדמים, בעוד שמוגבלות, הראו הוכחה של תפיסה צנועה עם גלוקוז אמיתי, אך ורק עם שיפורים מורכבים, כמו גלוקוז אורגניים.

עם זאת, מכשולים משמעותיים נשארים.חלון הטיפולי הצר, תופעות לוואי של גסטרון, ודאגות על רעילות ארוכת טווח מנעו כל תרכובת וניל מלהגיע לשוק.הדרך קדימה דורש המשך חדשנות בעיצוב סמים, ניסוח מדע וטכנולוגיה למשלוח כדי ליצור טיפולים בטוחים ויעילים יותר מבוססי וניל.ננופיל חלקיקים, אסטרטגיות, וגישות תרופות פרו-רפואית להחזיק הבטחה מסוימת.

בהקשר רחב יותר של ניהול סוכרת, תרכובות וניל אינן צפויות להחליף אינסולין או סוכנים אוראליים מבוססים בכל עת.עם זאת, עבור תת-קבוצה של חולים ו- #8212; אלה עם התנגדות אינסולין חמורה, שעבורם אפשרויות קיימות אינן מספיקות, או אלה המבקשים חלופות לטיפולים בלתי ניתנים להזרקת טיפולים ו- #8212; תרופות המבוססות על ונורמה יכולים בסופו של דבר למלא נישה חשובה.