מבוא

פוליפארטיות - המוגדרת כשימוש חוזר של 5 תרופות או יותר - היא אתגר מובחן בניהול מבוגרים עם סוכרת מסוג 2. כמו אנשים, הם מצטברים מצבים כרוניים מרובים כגון יתר לחץ דם, dyslipidemia, מחלה לב וכלי דם ומחלות כרוניות, כל אחד הדורש סט משלו של תרופות תרופות סוכרת.

נטל לוח הזמנים של גלולה מורכב יכול להיות מכריע במיוחד עבור אנשים מבוגרים שעשויים להיות ירידה קוגניטיבית, פגיעה חזותית או קושי לבלוע. קבוע Dose שילובים (FDCs) הופיעו כגישה אסטרטגית להפחית פוליפרטיות על ידי איחוד שני מרכיבים פעילים או יותר לתוך טופס מנה אחת. מאמר זה חוקר כיצד FDCs יכול לפשט טיפול, לשפר את הדבקות ולשפר את התוצאות בחולי סוכרת תוך כדי התמודדות עם האתגרים הייחודיים של האוכלוסייה.

הבנה קבועה של Doseשילוב

שילובים קבועים הם מוצרי תרופות המכילים שני מרכיבים או פעילים יותר (APIs) בטאבלט יחיד, קפסולה או זריקה.הם נועדו לספק מנה קבועה מראש של כל רכיב, להבטיח כי חולים מקבלים את השילוב המתאים ללא צורך לקחת גלולות נפרדות מרובים. FDCs כבר בשימוש בהצלחה בהיפרחת יתר (למשל, מעכב פלוסי), HIV / איידס (אנטיטרוזה, טיפול משולש, טיפול תרופתי, לאחרונה.

שיקולים רגולטוריים

סוכנויות התפטרות כגון מינהל המזון והתרופות האמריקני וסוכנות התרופות האירופית דורשות ראיות קפדניות כי השילוב מספק יתרון מוכח על סוכני הפרט שנלקחו בנפרד.התועלת יכולה לשפר את היעילות, להפחית תופעות לוואי, מינון פשוט, או דבקות טובה יותר.לא כל ה-FDCs הציע לקבל אישור; רק אלה עם יתרון מוכח עבור אוכלוסייה מוגדרת הם מורשים.

Rationale לסוכרת

בסוג 2 סוכרת, האופי הפרוגרסיבי של המחלה לעתים קרובות דורש טיפול בשילוב כדי להשיג ולשמור מטרות גליגליצריות. pairing metformin עם מעכב DPP-4, מעכב SGLT2or, או thiazolidinedione גלולה אחת יכול להפחית נטל גלולה ותגמול על מנגנונים משלימים של פעולה.

המונחים: FDC Development

הרעיון של שילוב סמים בצורת מינון יחיד חוזר כמה עשורים, עם הצלחות מוקדמות בטיפול אנטי-hypertensive. בסוכרת, FDCs המשולב הראשון בשילוב metformin עם sulfonylureas, המציע אפשרות נוחה לחולים הדורשים טיפול אוראלי כפול.עם הזמן, כמו חדש יותר תרופות הופיעו, FDCs התפתח כדי לכלול DPP-4ors, SLT2ors, מעכב ו-1 של הגנה קרדיווסקולרית על כל אחד על ה-GDC יש שיפור של תרופות מתקדמות על מנת לשפר את הגמישות.

סוגים של FDCs בשימוש נפוץ בסוג 2 סוכרת

מספר גדל והולך של FDCs זמינים לסוכרת, שילוב metformin - הטיפול הבסיסי - עם סוכנים חדשים יותר.

  • (FLT:0)Metformin + DPP-4 מעכבים:BuildFLT (E.g., metformin + sitagliptin, metformin + gliptin, metformin + saxagliptin, metformin + vildliptin. שילובים אלה ממנף את ההשפעה של metformin + phenformin עם ההשפעות מבוסס Cretin על ידי DPP נמוך של גלוקוז-R.
  • (FLT:0)Metformin + SGLT2 מעכבים:FLT ( 1 e.g., metformin + dapagliflozin, metformin + empagliflozin, metformin + canagliflozin, metformin + ertugliflozin. אלה מספקים גם hepatic וגם renal מופחתing גלוקוזing, עם הטבות לב וכלי דם יקר במיוחד כי הם חולים כרוניים או כרוניים עם מחלה כרונית או .
  • (FLT:0)Metformin + thiazolidinediones:FLT:1 e.g., metformin + pioglitazone. שימושי בחולים עם התנגדות אינסולין משמעותית, אך עם שיקולים בטיחותיים לגבי שימור נוזלים, כשל לב וסיכון שבר אצל מבוגרים.
  • (FLT:0)Metformin + sulfonylureas:FLT:1 e.g., metformin + glipizide, metformin + glimepiride, metformin + gliclazide. אלה הם שילובים ישנים עדיין בשימוש כאשר העלות היא דאגה ראשונית, למרות שהם נושאים סיכון מוגבר של hypoglycemia, אשר מגביל את השימוש שלהם בחולי.
  • (FLT:0DPP-4 מעכב + SGLT2 מעכב שילובים:FOVA:1 כמה חדשים FDCs זוג שני סוכנים שאינם ממטמינים, המציע אפשרויות לחולים שאינם יכולים לסבול metformin או הזקוקים גלוקוז נוסף מתחת לשילובים מבוססי metformin.

בנוסף ל- FDCs אוראלי, שילובים בלתי ניתנים להזרקות כגון glargine + Lixisenatide (GLP-1 RA) זמינים, עוד צמצום תדירות ההזרקה ופשטת משטרים אינטנסיביים. אלה FDCs בלתי ניתנים להזרקה הם שימושיים במיוחד עבור חולים הדורשים אינסולין בישבן, אך גם זקוקים לשליטה גלוקוז לאחר הניתוח ויתרונות משקל של GLP-1.

אפשרויות ל-Tittration

רוב ה-FDCs זמינים בשילובי כוח מרובים כדי לאפשר מידה מסוימת של גמישות המינון.לדוגמה, metformin-sitagliptin FDCs בדרך כלל להגיע בשלושה שילובי כוח: 50 /500 מ"ג, 50/1000 מ"ג, ו -100 / 1000 מ"ג, באופן דומה, metformin-dapagliflozin FDCs מציעים 5 /500 מ"ג 5 / 1000 מ"ג, 10 /500 מ"ג, ו מ"ג, ו , ו מילימטרים, ו -10 / 1000 מ"ג 'מ' מ"ג' מ"ג' מ"ג' מ"ג' מאפשר החלפת תאים מתאימים ל-HD מ"ג' כדי להחליף את ה-HD ל-HD ל-HD מ"ג'אטאריקס, כאשר אפשרות מתאימה ל-HD, החל ל-HD, החל מ"ג'ליקמייתיקים ל-HD, החל מ"ג'נדר עם גישה ל-HD, החל מ"ג' של אפשרויות הפעלה אחת ל-HDX2, החל מ"מ, החל מ"ג' של תאים גמישהחליפקודדת תאים יציב ל-HD, החל מ"ג, החל מ"

היתרונות של FDCs בחולים מבוגרים סוכרת

שיפור Adherence

תדירות התרופות לסוכרת יורדת בדרך כלל ככל שמספר הגלולות היומיות עולה. A meta-analysis שפורסם ב-FLT:0.Diabetes CareveFLT:1) הראה כי FDCs לשפר באופן משמעותי את הדבקות בתרופות בהשוואה לשילובים חופשיים, עם יחס הסיכויים החל מ-1.5 עד 2.0. בחולים קשישים שכבר מנהלים תרופות מרובות, מה שמפחית את המורכבות של משטר הסוכרת בלבד יכול להיות בעל השפעה משמעותית ל- 12 חודשים פחות מ- HIV.

גלולת גלולות Burden

נטל גלולות הוא יותר מבעיה נוחה; זו בעיה קלינית.כל גלולה נוספת נלקחת מדי יום מגדילה את ההסתברות של אי-האחריות, במיוחד בחולים עם ליקוי קוגניטיבי או אוריינות בריאות ירודה.על ידי איחוד שתי או שלוש תרופות לתוך לוח אחד, FDCs להוריד את ספירת הגלולה הכוללת ולהפוך את התרופה להפחתה פחות.זה יכול להיות משמעותי עבור חולים בודדים או אלה על מטפל חייב לארגן תופעות מורכבות של תרופות.

אפקטים משופרים וסינתזה

שילוב סוכנים עם מנגנוני פעולה משלימים יכול לייצר תוספת או בקרת גליצריים סינרגיים.לדוגמה, metformin להפחית את ייצור הגלוקוז hepatic, בעוד מעכב SGLT2 מגביר את הפרשת הגלוקוז השתן. יחד, הם מורידים את HbA1c יותר מ- 0.5Ac בלבד, לעתים קרובות במינונים נמוכים יותר של כל אחד, פוטנציאל להפחית תופעות לוואי.

סיכון נמוך יותר של אינטראקציה בסמים

כאשר תרופות בודדות מרובות נקבעות, הסיכון של אינטראקציות רוקחוניות או רוקנודימיות עולה. FDCs נבדקו בקפדנות ליציבות ולפוטנציאל אינטראקציה לפני אישור. כי הרכיבים קבועים, הסיכוי של שכפול מקרי או אינטראקציה מזיקה בין סוכני המשולב הוא מצמצם, למרות אינטראקציות עם תרופות אחרות נשאר שיקול.זה רלוונטי במיוחד בחולים קשישים כי הם לעתים קרובות prescribed תרופות ממרפאות מרובים, הגדלת הסיכון של שכפול טיפולי כאשר הם משתמשים סוכנים טיפוליים בנפרד.

עלויות-אווירה

למרות העלות העליונה של לוח FDC עשוי להיות גבוה יותר מאשר העלות המשולבת של מרכיביה הגנרית, ההוצאה הכוללת של בריאות יכולה להפחית בשל שיעורי אשפוז מופחתים, פחות סיבוכים הקשורים לדבקות ירודה, ועלויות ניטור נמוכות יותר.מחקר ב-FLT:0Journal של ניהול טיפול וביטוח מיוחד FDC 1 מצא כי משתמשי FDC היו בעלות 15-20% נמוך יותר של עלויות רפואיות בהשוואה לשילוב של תרופות רגילות עבור תשלומים אלה, במיוחד, בנוסף, בנוסף, ניתן לספק תשלומים משמעותיים עבור תרופות ביטוחים.

ראיות קליניות לתמיכה בשימוש FDC

כמה ניסויים מבוקרים אקראיים ומחקרים בעולם האמיתי העריכו את FDCs בסוג 2 סוכרת.ניסוי ציוני השוואת metformin-sitagliptin FDC לעומת metformin לבד הראה ירידה משמעותית ב HbA1c (הבדל −0.7%) מעל 24 שבועות, עם עודף דומה של סובלנות מטבולית.

נתונים אמיתיים מרשומות רפואיות אלקטרוניות מצביעים על כך שלמטופלים שיזם ב-FDC יש שיעור גבוה של עקשנות טיפול ב-12 חודשים בהשוואה לאלו על גלולות נפרדות.שיעור ההתמדה הללו הם קריטיים כי הפסקת הטיפול היא נהג עיקרי של תוצאות עניות בסוכרת קשישים. בניתוח רטרוספקטיבי אחד של מעל 50,000 חולים, משתמשי FDC היו בסיכון נמוך משמעותית פחות מצריכת נחיתות או אשפוז עבור היפרגלימה במהלך מעקב של היפרגליקומיה.

בניתוח קבוצתי רטרוספקטיבי של Medicare beneficiaries בגילאי 65 ומעלה, למשתמשים של FDCs היו פחות ביקורים במחלקת חירום הקשורים hypoglycemia או היפרגליקמיה מאשר חולים המשתמשים באותו סוכנים בנפרד.המחברים הגיעו למסקנה כי FDCs לתרום לתרופה בטוחה יותר אצל מבוגרים, עם ירידה בסיכון יחסית של כ-20% עבור ביקורים הקשורים hypoglycemia.

משפט קרדיווסקולרי ורנאל אאוטקום

בעוד ש- FDCs עצמם לא היו נושא של ניסויים ייעודיים, הרכיבים האישיים שלהם יש. SGLT2 מעכבים ו- GLP-1 קולטני קולטני agons הוכיחו הטבות לב וכלי דם בניסויים ספציפיים כגון EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, מעכבת את CLGMI 58, REWIND ו- LEAD. שילובים של סוכנים אלה עם FINC מאפשר טיפול כרוני או טיפול תרופתי נוסף ללא טיפול תרופתי כולל טיפול תרופתי, כולל טיפול תרופתי עם HIV.

אתגרים ושיקולים

המונחים:

המגבלה העיקרית של FDCs היא חוסר יכולת להתאים את המינון של רכיב אחד באופן עצמאי. בחולים קשישים עם ירידה בתפקוד הכלי, למשל, metformin עשוי צורך הפחתה של המינון בעוד הסוכן השני יכול להיות נשמר.אם FDC מכיל metformin בשלב מסוים, המטופל לא יכול להפחית את המינון metformin ללא גם להפחית את התוספת של ה-FDCs רבים זמינים בשילובים מרובים, המאפשרים גמישות מסוימת על ידי החלפה מתאימה על ידי המטופל.

רנאל דוסינג ואוכלוסיית זקנים

מטופלים מבוגרים לעתים קרובות הפחיתו את שיעור ההסתננות הגלובארי (eGFR) תרופות סוכרת רבות דורשות התאמה או הם התווית מתחת לסף EGFR מסוים. לדוגמה, מעכבי SGLT2 בדרך כלל לא מומלץ כאשר eGFR נופל מתחת 30-45 mL / min/1.73 m2, בעוד metformin דורש ירידה מתחת 45 mL /min FDC המכילה לעתים קרובות יותר תפקוד קבוע הוא קבוע עם טיפול קבוע - 6 חודשים - הוא קבוע קבוע - הוא בדרך כלל עם טיפול קבוע - הוא קבוע קבוע - 4.

אינטראקציות סמים מעבר ל-FDC

בעוד FDCs ממזער אינטראקציות בין מרכיבים שלהם, חולים קשישים לעתים קרובות לקחת תרופות רבות אחרות (אנטיhypertensives, סטטינים, אנטי-platelets, אנטי-coagulants, וכו ') תוספת של FDC עדיין יכול להוביל אינטראקציות עם תרופות concomitant אלה. לדוגמה, שילוב של מעכב SGLT2 או עם לולאות diuretic מגביר את הסיכון של אינטראקציה אלקטרוליטית כבר בדיקות דלקתיות חמורות.

השפעות סובלנות ותופעות לוואי

FDCs עשוי להגדיל את הנטל הכולל של תופעות לוואי אם שני הרכיבים חופפים או תופעות לוואי של תוספת.לדוגמה, שילוב metformin (אפקטי צד GI) עם מעכב DPP-4 (כאב משותף) בדרך כלל יש פרופיל בטיחות טוב, אבל השילוב של metformin ו-Sulfonylurea מגביר את הסיכון של hypoglycemia, במיוחד בחולים קשישים טיפול קפדני של שילוב כוח פתוח עם גמישות נמוכה יותר.

זמינות וגישה

לא כל ה-FDCs זמינים בכל מדינה או מכוסה על ידי פורמולות ביטוח. חלק מהשילובים נשארים שם מותג, הגבלת הגישה לחולים רגישים בעלות. יצרנים יצרו מספר FDCs גנריים, אך זמינות משתנה. Clinicians חייבים להיות מודעים לאפשרויות נוסחא מקומיות ולהיות מוכנים לתמוך בכיסוי כאשר FDC הוא ציין קלינית.

קושיי ספאם וגודל Tablet

בחולים קשישים או שבריריים מאוד, קשיי הבליעה נפוצים בשל שינויים הקשורים לגיל במוטיבציה של esophageal, ייצור קידוד מופחת, או תנאים נוירולוגיים כגון מחלת פרקינסון או דיפלפאסגיה (FDC טבליות עשוי להיות גדול יותר מאשר טבליות רכיב יחיד שלהם כי הם מכילים יותר חומר פעיל.זה יכול להוות אתגר עבור חולים נאבקים עם טבליות גדולות יותר, או פיזור טבליות (gDC) אם כי הם רק ניתנים הם יכולים להיות פחות או ניתנים.

גישה מטופלת-Centered

שימוש מוצלח ב-FDCs בסוכרת ישנה דורש הערכה ממוקדת לחולה.ההחלטה לרשום FDC צריכה לכלול קבלת החלטות משותפת, בהתחשב בהעדפות המטופל, במעמד קוגניטיבי, תמיכה חברתית ויכולת לנהל מספר תרופות: שיקולים מרכזיים כוללים:

  • (FLT:0) פרופיל אחריות: FLT:1eurity פרופיל:0 (למשל, SGLT2 מעכב עבור כשל לב או מחלת כליות כרונית; GLP-1 RAs עבור השמנת יתר או מחלת לב וכלי דם).
  • (FLT:0)Frailty וסיכון ליפול: FLT:1 להימנע שילובים עם סיכון hypoglycemia גבוה בחולים שבריריים. DPP-4 מעכבים ו מעכבי SGLT2 מועדים על sulfonylureas או thiazolidinenes באוכלוסייה זו.
  • הפונקציה FLT:0 ,Renal function:FLT:1 בחר FDC עם מנות המתאימות עבור eGFR של המטופל ואת התוכנית עבור ניטור קבוע.
  • (FLT:0) סקירת פולימנטריות: FLT:1show סקירה מקיפה של תרופות כדי לרשום תרופות מיותרות או מחוסמות לפני הוספת FDC.הקריטריונים של StopP /START יכולים להיות שימושיים לזיהוי תרופות פוטנציאליות לא מתאימות אצל מבוגרים.
  • תכנית LT:0 [Monitoring:] תוכנית מעקב סדירה עבור HbA1c, תפקוד כללי, משקל ותופעות לוואי. A ניטור מובנה יכול לעזור להבטיח מעקב עקבי.
  • (ב) מעורבות:0 (קריגורייבר: 1) אם לחולה יש פגיעה קוגניטיבית, לחנך את המטפל על משטר הפשט ולהבטיח שהם מבינים את לוח הזמנים של ביצוע וסימנים אזהרה אפשריים.
  • (FLT:0) קובעי בריאות: FLT:1hil בהתחשב ביכולתו של המטופל להרשות לעצמו את ה-FDC, תחבורה גישה למינוי, ולקבל תרופות refills.

ספקי שירותי בריאות צריכים גם לשקול שימוש ב- FDC לסוכרת כחלק מאסטרטגיה הרחבה יותר של צמצום פוליפארטיות, שעשויה לשפר את הדבקות בתרופות כרוניות אחרות על ידי שחרור יכולת נפשית וגופנית. גישה שיטתית לאופטימיזציה, כולל סקירה תקופתית של כל התרופות, יכולה לעזור לזהות הזדמנויות לפשט טיפול על פני מצבים מרובים.

יישום מעשי בפרקטיקה קלינית

כאשר אתה מאמת FDC בחולה מבוגר, מומלץ גישה צעדית. ראשית, לאשר את האבחנה של המטופל של סוכרת מסוג 2 והעריך את השליטה הגליקמית הנוכחית (HbA1c, גלוקוז צום וגלוקוז לאחר הניתוח), להעריך את הפונקציה ה- 8-8 של המטופל, תפקוד כבד, סיכון לב וכלי דם, ומעמד כפול הכולל.

פרספקטיבה עתידית

הצינור לסוכרת FDCs כולל שילובים משולשים של תרופות (למשל, metformin + DPP-4 מעכב + SGLT2 מעכב) וצורות אוראליות פעם בשבוע (למשל, פיתוח של משולש FDCs יפחית עוד נטל גלולה, פוטנציאל לאפשר לחולים לנהל את הסוכרת שלהם עם טבליה אחת המכסה שלושה מנגנונים משלימים של פעולה.

כלי בינה מלאכותית ותמיכה בהחלטות קליניות עשויים לעזור לזהות מועמדים אידיאליים עבור FDCs ספציפיים המבוססים על פרופיל גנטי של המטופל, תחלואה, ומטבוליזם של למידת תרופות. אלגוריתמים למידה מכונה המוכשרים על נתונים של בריאות אלקטרונית יכול לחזות אילו חולים נוטים לדבוק טיפול FDC וכי שילובים הם ככל הנראה להשיג מטרות גליקומיות עם השפעות שליליות מינימליות.

מערכות משלוח ונוסחאות

מספר פורמולות FDC חדשניות הן בפיתוח, כולל שילובים קבועים של metformin עם סוכנים חדשים כגון agonists קולטן GIP / GLP-1 (למשל, tirzepatide), אם כי אלה זמינים כיום רק כמו injectables. ניסוחים אוראליים של GLP-1 RAs גם בפיתוח ובסופו של דבר יכול להיות משולב עם metformin או SGLT2s עכשיו לאפשר תוספי חשמל כפולים אחרים.

מסקנה

שילובים קבועים מייצגים כלי יקר במאבק נגד פוליפרטיות בחולים סוכרתיים קשישים.על ידי צמצום נטל גלולה, פשטת לוחות הזמנים של מינון ושיפור הדבקות, FDCs יכול להוביל לשליטה גליקולמית טובה יותר ושימוש רפואי מופחת.עם זאת, הם לא תרופת פנדה.קלי, גמישות, ניטור מתמשך הם חיוניים למזער סיכונים.

(ב) לקרא נוסף, רופאים עשויים להתייעץ עם גיליון העובדות של FLT:0 WHO על פוליפארפיראטיפיראטימבייט 1, ה-FLT:2 American DiabetesFLT 3:0 WHO, The FLT:4PubMed DatabaseFLT:5 for the latest evidence on FDCs in Diabetes, and the FLT:6 הדרכה קבועה על פיתוח מוצר משולב 7.