소개: 당뇨병 치료에 있는 새로운 국경

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아일렛 셀과 당뇨병의 역할 이해

랑카르의 쇠약을 칭하는 endocrine 세포의 클러스터를 포함합니다. 각 인간 입구는 50-60% beta 세포] (인슐린을 일으키기), 30-40% ] 알파 세포] (글루곤 beta), 델타 세포 ] 궤양의 혈소를 파괴하는 것은, 그러나 혈소를 파괴하는 것은, 혈소를 위한 가장 중요한 부분입니다.

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Islet Cell Production을 위한 3D Bioprinting의 약속

3차원 바이오 프린팅은 조직과 같은 구조를 구성하기 위해 정밀 공간 배열에 살아있는 세포, 성장 인자 및 생물 물질을 증착하는 첨가제 제조 기술입니다. 기존 2D 세포 문화와 달리, 이는 네이티브 이슬릿의 복잡한 미생물을 복제하는 데 실패한 생물 프린팅은 three‐차원 건축, 세포 세포 세포 상호 작용 및 산소/nutrient gradients[[FLT:])를 사용하여 다른 세포의 기능을 재구성할 수 있습니다. 이 세포는 이러한 세포의 기능을 사용하여 다른 세포의 기능을 구축하는 데 필수적입니다.

Bioinks: Bioprinted Islets의 건물 블록

이 과정은 ]bioink-생활세포를 캡슐화하고 인쇄 후 구조적 지원을 제공합니다 하이드로젤 기반 소재로 시작합니다. Bioinks는 생체적합성이어야하며, 세포의 증식과 차별화를 통해 셀을 생산하는 제어율에 적합한 유변성 특성을 가지고 있으며, 자체 매트릭스를 생산할 수 있습니다. 그들은 자연적이고 합성 유형으로 분류 될 수 있습니다.

  • 자연 생수에는 alginate (해초에서 파생되는), 교원질, hyaluronic 산, 젤라틴 methacryloyl (GelMA) 및 탈수한 pancreatic 여분 세포막 (dECM)가 포함됩니다. Alginate는 급속한 젤화 및 낮은 면역성 때문에 널리 이용됩니다, 그러나 포유 동물성 세포 묶는 motifs.decM를 보존하는 생물 자원의 부족.
  • Synthetic bioinks 기능성 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 하이드로젤과 같은 기능성 기계적 특성과 분해율을 제공합니다. 또한 특정 펩타이드(예: 세포 접착용 RGD) 또는 제어 방식으로 성장 인자를 출시할 수 있습니다.

많은 연구원들은 이제 자연과 합성 성분을 결합하여 바이오 틱 및 기계적 안정성을 모두 달성합니다.

인쇄 전략과 기술

여러 생물 프린팅 기술은 탐구되고, 각각의 장점과 제한을 가지고 있습니다.

  • 압출 ‐ 기반 인쇄 – 가장 널리 사용되는, 바이오 핑은 공압 또는 기계적 압력에 의해 노즐을 통해 강제된다. 그것은 높은 세포 밀도 (최대 107 셀 / mL)을 제공하고 큰 생성물을 만들기 위해 적합하지만, 가위 응력에 셀을 붙일 수있다. 최근 개선은 코어 쉘 구조를 만들 수 있습니다 동축 노즐을 사용하여 혈관 채널의 제작을 가능하게합니다.
  • I 제트(droplet‐based) printing – 열 또는 piezoelectric 펄스를 사용하여 미생물의 미세한 방울을 증착합니다. 그것은 빠르고 여러 셀 유형을 동시에 인쇄 할 수 있지만, 세포 밀도가 낮고 노즐이 발생 할 수 있습니다. 이 방법은 작고 균일한 스플레이드를 만들기 위해 더 적합합니다.
  • Laser-assisted bioprinting (LAB)] – 기판에 리본에서 셀 레이트를 전송하는 레이저를 사용합니다. 그것은 높은 해상도와 단일 셀 정밀도를 제공하지만, 더 느리고 더 비싼. LAB는 매우 정의 구조의 작은 숫자를 인쇄하는 데 이상적입니다.
  • Microfluidic bioprinting] – 크기와 구성을 정확하게 제어하여 셀 레이트 드롭렛 또는 섬유를 생성하는 마이크로플립 채널을 사용합니다. 이 기술은 최근 고환 연구에서 입증 된 것처럼 분당 수천 개의 균일 한 릿 스테이 이드를 생산할 수 있습니다.

기능적인 고립을 일으키기 위하여, 연구원은 수시로 ]를 인쇄합니다 세포 집단 또는 ]를 이고, 100-300 마이크로미터의 직경과 더불어 organoids]와 같은 구멍 islet ‐ ‐ similar를 네이티브 깔개에 있. 인쇄한 구조는 그 후에 영양과 산소를 훼손하고, 성숙과 인슐린 분비 기능을 승진시키는 생물 자원에서 배웁니다.

Bioprinted Islets에 대한 세포 소스

생물 프린팅된 이슬릿의 성공은 사용된 세포의 품질과 일관성에 달려 있습니다. deceased 도우미에서 1 차적인 인간 이슬릿은 스카르이며 품질에 따라 다릅니다. 따라서 대부분의 연구는 줄기 세포 파생 베타 세포에 초점을 맞추고 있습니다.

  • 인간 유도 pluripotent 줄기 세포 (iPSCs)는 환자의 세포 (예: 피부 또는 혈액)에서 파생될 수 있고 insulin ‐producing beta 세포로 차별화됩니다. 이 접근법은 autologous 이식, immunosuppression에 대한 필요를 제거할 수 있습니다. 그러나, 차별화 프로토콜은 완전 성숙하지 않는 복잡한 수율 세포입니다.
  • 인간 배아닉 줄기 세포(hESCs)는 무한하게 확장될 수 있는 잘 갖춰진, 풍부한 소스를 제공합니다. Vertex와 ViaCyte와 같은 회사는 hESC‐derived 췌장성 프로젠터를 사용하여 임상 단계 프로그램을 가지고 있습니다. 조직 구조로 이러한 세포를 생체로 추출하면 engraftment와 기능을 향상시킬 수 있습니다.
  • Gene-edited Universal donor line은 “off‐the‐shelf” 대안으로 신설되어 있습니다. HLA 유전자를 탈부하고 면역세포를 삽입하여, 연구원들은 수의 면역체계에 의해 인식되지 않는 베타 세포를 만들 수 있습니다. 바이오 프린팅과 결합하면, 이 세포는 표준화, 보편적으로 호환되는 이젤 글래스를 산출할 수 있습니다.

최근 Breakthroughs 및 연구 하이라이트

이 필드는 지난 3 년 동안 극적으로 가속했습니다. 아래는 주목할만한 이정표입니다.

이 진보는 생물화 된 이슬릿 세포가 기본 이슬릿 생리학의 핵심 측면을 재검출 할 수 있다는 것을 보여주고, 임상 응용에 꾸준히 더 가까이 얻게됩니다.

당뇨병 치료에 대한 징후

이식성, 바이오 프린팅을 통해 실험실용 그라우트 셀을 생산할 수 있는 능력은 여러 가지 방법으로 당뇨병 관리를 혁명시킬 수 있습니다.

  • Eliminating donor Dependency – Stem cell-derived beta cell can be expanded indefinitely, 제공하는 무제한 공급. 바이오 프린팅과 결합, 표준화 된 islet 제품은 규모에 제조 될 수있다, 도너 풀에서 제외 된 환자의 수백만에 사용할 수있는 이식을 만드는.
  • Personalized therapies – 환자의 자신의 iPSC를 사용하여 autologous islets를 만들 수 있습니다 면역 억제없이 면역 거부를 피할 것입니다. 이 접근법은 더 비싸고 시간 소모이지만, ‐ 통제 당뇨병 환자를 위해 예약 될 수 있거나 알레르기 식이 요법을 위해 후보자가되지 않는 경우.
  • ] 캡슐화를 통해 면역 장치(예: alginate beads, 폴리머 캡슐) 내에서 캡슐화 될 수 있습니다. 이 제품은 포도당과 인슐린 확산을 허용하면서 면역 세포와 항체를 차단하는 3D ‐인쇄 된 다공성 챔버가 있습니다. 최근 디자인은 캡슐화의 혈관화를 허용하는 3D ‐인쇄 된 다공성 챔버가 포함되어 있으며, 면역 장치를 개선하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이러한 시스템은 이러한 장치가 제거될 수 있습니다.
  • off‐the-shelf allogeneic products – 몇몇 생명 공학 회사는 HLA 유전자를 편집하여 보편적인 도우미 세포 라인을 개발하여 면역력을 감소시킵니다. 바이오 프린팅과 결합하면, 이 수율은 어떤 수신자에 적합한 “우주 islet grafts”를 수 있었습니다. Vertex의 VX‐880 치료(비-생물)는 이미 단계 I/II 시험에서 약속을 보이며, 생물 인쇄 세포는 세포의 기능을 개선할 수 있었습니다.
  • ]생활 개선의 품질 – 뇌하수체 당뇨병 환자 (열혈증), 생체인식 그라프의 부분 인슐린 의존도 생명의 질을 실질적으로 개선하고, 포도당 모니터링의 부담을 줄이고, 심한 혈당 사건의 위험을 낮출 수 있습니다.

Bioprinted Islet Cells를 직면하는 주요 도전

결과가 유망하지 않고, 이 장애물은 실질적으로 남아 있습니다.

  • Long-term viability and function – 실험실은 종종 침략, 영양분 확산 제한 및 세포 senescence로 인해 주 후에 인슐린 분비를 잃습니다. 수년간의 기능을 수행하는 튼튼한 초안을 수행하면 필수적입니다. 전 혈관, 산소 ‐releasing 비계 및 프로 생존 요인의 사용은 임상 조사에 따라하지만 아직 없습니다.
  • 면역 주사 – 심지어 autologous 셀, 1 형 당뇨병의 autoimmune 응답 다시 이식 베타 세포를 파괴 할 수 있습니다. 베타 세포의 멸종을 파괴하는 것은, 그리고 추가 면역 조절없이, autologous grafts 대상 될 수있다. 캡슐화 및 규제 T-cell 치료는이 주소를 해결하기 위해 개발된다.
  • Scalability and Manufacturing 일관성 – 재현성에 환자당 수백만의 기능성 이렛을 생산하는 GMP ‐컴플란트 방식은 성형 가능한 엔지니어링 과제입니다. 바이오 inks, 셀 품질 및 인쇄 매개 변수의 배치 variability는 최소화되어야 합니다. 최근 개발된 고기능성 방식은 단계적 운송이지만, 그들은 여전히 엄격한 품질 관리가 필요합니다.
  • Implant site Selection – 간(항상 정맥)은 전통적인 이식 사이트이지만, 항생제의 높은 농도에 노출되는 산소 긴장을 제공합니다. 산소 공급을 가진 연쇄공간 또는 비착 장치와 같은 대체사이트는 시험되고 있습니다. 각 사이트는 바이오 프린팅에 대한 다른 기계적 및 면역적검정을 부과합니다. 대형 파우치는 물론, 대형 파우치는 물론, 대형 파우치는 물론, 대형 파우치는 물론, 대형 파우치는 물론, 대형 파우치는 물론, 대형 파우치는 물론, 대형 파우치는 물론, 대형 파우치는 물론, 대형 파우치에 대한 구조가 부족한 것으로 밝혀집니다.
  • Cost and Regulator hurdles – Advanced cell therapy 제품은 제조에 비쌉니다. GMP ‐grade iPSC 차별화의 비용은 환자당 $ 100,000를 초과할 수 있습니다. Bioprinted islet 제품은 조합 제품 (cell + Device)로 분류되며 승인 경로에 복잡성을 추가합니다. FDA 및 EMA와 같은 규제 기관은 장기적인 동물 연구 및 임상 시험에 의해 광범위한 임상 안전 및 효능 데이터를 필요로 할 수 있습니다. 이러한 이유로 이러한 연령대는 이러한 연령대에 대한 임상적 영향을 미칠 수 있습니다.
  • Ethical considers – hESCs와 iPSCs의 사용은 세포 소싱에 대한 윤리적인 질문을 제기, 동의를 알리고, 종양 형성 (teratomas)을 위한 잠재적으로 비중 세포가 남아 있는 경우에. Bioprinting는 이러한 위험을 제거하지 않습니다; 대신, 그것은 장기 안전을 위해 철저하게 시험되어야 하는 생체 적합성 물자를 위한 필요를 추가합니다.

미래 방향 : 3D Bioprinted Islets에 대한 다음 것

이 필드는 신속하게 발전하고 있습니다. 주요 연구 방향은 다음과 같습니다.

의약

3D 바이오 프린팅은 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의 앨리슨의